فایل ورد کامل مقاله اثر ملاتونین بر زخم معده ناشی از اتانول؛ تحلیل علمی آزمایش‌های انجام‌شده بر موش‌های صحرایی کلستاتیک

توجه : به همراه فایل word این محصول فایل پاورپوینت (PowerPoint) و اسلاید های آن به صورت هدیه ارائه خواهد شد

 فایل ورد کامل مقاله اثر ملاتونین بر زخم معده ناشی از اتانول؛ تحلیل علمی آزمایش‌های انجام‌شده بر موش‌های صحرایی کلستاتیک دارای ۱۳۵ صفحه می باشد و دارای تنظیمات در microsoft word می باشد و آماده پرینت یا چاپ است

فایل ورد فایل ورد کامل مقاله اثر ملاتونین بر زخم معده ناشی از اتانول؛ تحلیل علمی آزمایش‌های انجام‌شده بر موش‌های صحرایی کلستاتیک  کاملا فرمت بندی و تنظیم شده در استاندارد دانشگاه  و مراکز دولتی می باشد.

توجه : در صورت  مشاهده  بهم ریختگی احتمالی در متون زیر ،دلیل ان کپی کردن این مطالب از داخل فایل ورد می باشد و در فایل اصلی فایل ورد کامل مقاله اثر ملاتونین بر زخم معده ناشی از اتانول؛ تحلیل علمی آزمایش‌های انجام‌شده بر موش‌های صحرایی کلستاتیک،به هیچ وجه بهم ریختگی وجود ندارد

---

بخشی از متن فایل ورد کامل مقاله اثر ملاتونین بر زخم معده ناشی از اتانول؛ تحلیل علمی آزمایش‌های انجام‌شده بر موش‌های صحرایی کلستاتیک :

هدف:
با توجه به اینکه زخم معده در موجودات کلستاتیک بیش از موجودات نرمال مشاهده می شود، هدف این پایان نامه بررسی نقش ملاتونین در کاهش این زخم می باشد. ملاتونین هورمون مترشحه اپی فیز که از L – تریپتوفان سنتز می شود در دستگاه گوارش وجود داشته، اثر محافظتی در برابر رادیکالهای آزاد دارد.
در این مطالعه اثر ملاتونین بر زخم معده ناشی از اتانول o 96 در Rat های نرکلستاتیک بررسی می گردد.
زخم های معده به شکل ماکروسکوپی با متد J. Score اندازه گیری شدند. ملاتونین پس از کلستاتیک کردن حیوانات و بروز علائم کلستاز( یک هفته)، به صورت داخل صفاقی با دوزهای ۱،۵/۲،۵،۱۰،۲۰ mg/kg به طور وابسته به دوز زخم های ایجاد شده توسط اتانول را کاهش داد.

به نظر می رسد مهار عملکرد رادیکالهای آزاد به وسیله ملاتونین ممکن است یکی از راههایی باشد که اثر محافظتی خود را بر غشای معده اعمال می کند. در موشهای صحرایی کلستاتیک این اثر به نسبت موشهای غیر کلستاتیک بیشتر مشاهده شد. به علاوه ملاتونین حتی در دوزهای پائین، یک عامل مکفی در کاهش عوارض کلستاتیک است. در این مطالعه ۵ گروه، کنترل، Sham، نرمال سالین + BDL، اتانول+BDL و گروه ملاتونین+ اتانول+ BDL با دوزهای مختلف مورد بررسی قرار گرفتند.

فصل اول

اهمیت مسأله
بیان مسئله
اهمیت موضوع

اهمیت مسأله:
همانطور که می دانیم رادیکالهای آزاد به DNA، پروتئین ها و لیپیدها از راههای مختلف صدمه می زنند و منجر به صدمه به ژن ها، پروتئین های ساختمانی، آنزیمها و سطح سلولها می شوند و از این راه کلیه اعمال بدن را می توانند مختل کنند.
اتانول از آن دسته موادی است که تولید رادیکالهای آزاد می کند از جمله رایکالهای اکسیژن، و از سنتز GSH جلوگیری می کند و از میزان آن را در بافتها کم می کند. همچنین میزان Malandial dehyde: MDA را افزایش داده و به طور کلی در حیوانات و انسان سیستم دفاعی آنتی اکسیدان بدن را ناتوان می کند. بافتهای مختلف با مصرف اتانول آسیب می بیند از جمله کبد، سیستم اعصاب مرکزی، قلب، ریه و بیضه ها. به نظر می رسد معده نیز از جمله بافتهایی است که تحت تأثیر رادیکالهای آزاد حاصل از اتانول آسیب می بیند مانند ایجاد زخم معده و همانطور که می دانیم مصرف اتانول و نوشیدنی هایی که حاوی آن است اگر چه در ایران بسیار کم ولی در سطح جهان معمول است. پس اگر بتوان ماده ای را یافت که بتواند از تولید رادیکالهای آزاد حاصل از اتانول جلوگیری کند در عین حال خود نیز بی ضرر باشد، کمک بسیار بزرگی برای رفع این مشکل کرده‌ایم.

لذا با توجه به گزارشات متعدد مبنی بر حضور بیشتر زخم های گوارشی در بیمارانی که علل مختلف دچار کلستاز می شوند و همچنین گزارشاتی که نشان می دهند در کلستاز،‌افزایش ترشح اسید، کاهش جریان خون دیواره معده و افزایش تشکیل رادیکالهای آزاد داریم و از سوی دیگر نقش ملاتونین در کاهش زخم معده از طریق مهار عملکرد رادیکالهای آزاد و اثر آن در محافظت از سلولها، به نظر می‌رسد ملاتونین بتواند نقش مهمی در جلوگیری از زخم معده موجودات کلستاتیک بازی کند.
بیان مسئله:

اتانول احتمالاً از کم قدرت ترین داروهای مورد استعمال انسان است. در حین حال عوارض و مرگ و میر آن از نظر شیوع بیش از مجموع کلیه داروهای دیگر است.
در ایران به خاطر دین حاکم بر آن مصرف اتانول و سایر نوشیدنیهای حاوی آن، پائین است ولی حدود ۸۰ % بالغین ایالات متحده آمریکا مشروبات الکلی مصرف می کنند. تخمین زده می شود که ۵ تا ۱۰ درصد مردان بالغ این اجتماع در دوره ای از زندگی خود با مشکلات ناشی از مصرف الکل روبه رو می شوند نظر داده اند که عواملی اساسی چون گلوتاتیون ممکن است در الکلی ها به علت سوء جذب کاهش پیدا کند و بدین طریق رادیکالهای سمی که به وسیله این ماده جذب می شوند باعث آسیب های کبدی، معدی و;. گردد.
زخم های پپیتیک عبارت از ضایعاتی هستند که در مخاط معده یا دوازدهه قرار داشته و توسط عمل هضمی اسید و پپسین معده آسیب پذیر می باشند. این لایه ها مناطق

ی هستند که عاری از مخاط بوده و به عمل هضم حساسیت نشان می دهند. ترشح غیر کنترل شده اسید هیدروکلریک و زخم شدن موکوس معده در نتیجه فاکتورهای مختلفی می باشد. اگر چه مکانیسم ترشح اسید از سلولهای پاریتال به خوبی شناخته شده است ولی پروسه ای که باعث زخم های معده می شود هنوز واضح نمی باشد. از میان عامل های مختلف که باعث زخم معده می شوند. زخم هایی که مسبب آنها استرس، مصرف الکل، و یا عفونت با هلیکو باکتر پیلوری است، واکنشهای اکسیژنی بخصوص تولید رادیکال آزاد هیدروکسیل عامل ایجاد زخم معده است. ثابت شده است که بسیاری از داروهای موجود در این روند، اثرات مفیدی در کنترل افزایش اسید و زخم دارند، اما استفاده طولانی از آنها همراه با اثرات جانبی تخریب کننده می باشد. از این رو بسیاری از تحقیقات برای یافتن ترکیبی است که اثر ضد ترشح اسید و ضد زخم داشته و به عنوان یک آنتی اکسیدان عمل کند. ملاتونین هورمون مترشحه از اپی فیز است که به صورت دارو نیز در دسترس می باشد. طبق مطالعات انجام شده بر روی آنزیم‌هایی که تولید رادیکالهای آزاد می کنند اثر گذاشته و آنها را کاهش می دهند و همچنین تولید گلوتاتیون پراکسیداز که یک آنتی اکسیدان قدرتمند است را افزایش می دهد و در مقابل رادیکالهای آزاد که حاوی هیدروکسیل هستند عمل دفاعی و آنتی اکسیدانی دارد و کاملاً نیز بی ضرر می باشد. پس باید نقش ملاتونین را به عنوان یک جلوگیری کننده از زخم معده بررسی کرد.

اتانول با آسیب پاتوژنز کبد کلستاتیک ارتباط دارد و به آسیب اکسیدایتو کمک می کند و ملاتونین باعث کاهش این آسیب ها می شود و چون ابتلا به زخم معده در افراد کلستاتیک بیشتر بوده و موکوس معده آنها حساسیت زیادی به عوامل مهاجم زخم زا دارد، ملاتونین می تواند در کاهش زخم این افراد، با مکانیسم منع عملکرد رادیکالهای آزاد، مؤثر باشد.

اهمیت موضوع:
ابتلا به زخم معده در بیماران کلستاتیک درمقایسه با جمعیت نرمال زیاد بوده آزمایشات متعدد نشان داده اند که موکوس معده حیوانات کلستاتیک حساسیت زیادی به استرس، اتانول و داروهای ضد التهاب غیر استروئیدی ( NSAIDs) دارند. از سوی دیگر از ملاتونین، هورمونی که در غده اپی فیز سنتز می شود، اثرات متعددی همچون محافظت از سلولها در برابر رادیکالهای آزاد، تقویت سیستم ایمنی، جلوگیری از سرطان و افزایش طول عمر گزارش شده است. قرص ملاتونین در سوپر مارکتهای امریکا به راحتی در دسترس بوده و مورد استفاده قرار می گیرد. یکی از مهمترین اثرات گزارش شده ملاتونین نقش آن در جلوگیری از زخم معده می باشد. لذا با توجه به اینکه زخم معده در موجودات کلستاتیک زیاد مشاهده می گردد، به نظر می رسد چنانچه بتواند در کاهش زخم معده در این بیماران نقش داشته باشد، دارای اهمیت ویژه ای خواهد بود. مضاف بر اینکه زخم معده حاصل از رادیکالهای آزاد تولید شده به وسیله مصرف اتانول در جهان شایع بوده و ملاتونین یک داروی بی ضرر است.

فصل دوم

بررسی متون و مطالعات دیگران در این زمینه

زخم های پیتیک:
زخمهای پیتیک عبارت از ضایعاتی هستند که در مخاط معده یا دواز دهه قرار داشته و توسط عمل هضمی اسید و پسین معده آسیب پذیر می باشند. این لایه ها مناطقی هستند که عاری از مخاط بوده و به عمل هضم، حساسیت نشان می دهند، زخم ها اغلب درمحل اتصال بین تنه معده و آنتر قرار دارند.
حداکثر وفور زخم های معدی در حدود ششمین دهه زندگی به وقوع می پیوندد. تقریباً نیمی از زخمهای معدی در مردان اتفاق می افتد، زخم های معدی معمولاً عمیق بوده و به نواحی زیر مخاط نفوذ می کنند. زخم های خوش خیم معدی تقریباً همیشه با ورم ناحیه آنتر معدی همراه بوده و بیشتر با آتروفی مخاط با درجات مختلف توأم می باشند. %۲۰ -۱۰ بیماران با زخم های معدی خوش خیم به زخم دوازدهه نیز دچارند.(۱)

اشکال غیر معمول اولسرپیتیک:
الف- سندروم زولینجر- الیسون: نوع شدیدی از اولسرپتیک است که در آن زخمهای صعب العلاج به هیپراسیدیتی شدید معدی و حداقل با یک گاسترینوما (تومورسلولی non-beta islet در پانکراس یا جاهای دیگر) همراه است.
ب- زخمهای استومال: به معنی تلاقی دو قسمت مختلف از روده کوچک است و معمولاً به زخمهای مارژینال معروف هستند و بیشتر در بیمارانی رخ می دهد که متحمل جراحی اولسر شده اند یا پس از یک دوره بهبودی مجدداً مبتلا شده اند.

اپیدمیولوژی:
اولسرپپتیک شایع ترین ناراحتی قسمت فوقانی دستگاه گوارش است.
الف- ۴ تا ۱۰% از جمعیت آمریکا مبتلا به زخمهای دواز دهه هستند و ۰۵/۰- ۰۳/۰ درصد مبتلا به زخمهای معدی هستند.
ب- تقریباً ۸۰ درصد از اولسر پپتیک از نوع اولسر دواز دهه و بقیه از نوع اولسر معدی است.
ج- اکثر زخمهای دوازدهه در سنین بین ۲۰ تا ۵۰ سال اتفاق می افتد. وخامت زخمهای معدی در سنین بین ۴۵ تا ۵۵ سال مشاهده می شود.
د- احتمال وقوع زخمهای دوازدهه در مردها دو برابر زنها است ولی احتمال وقوع زخم معده در زن و مرد مساوی است.
هـ – ۱۰ تا ۲۰ درصد از افراد مبتلا به زخم معدی دچار زخم دوازدهه نیز هستند.

اتیولوژی:
علت واضحی برای تشکیل اولسرپیتیک شناخته نشده است، ولی فاکتورهای افزاینده احتمال وقوع بیماری عبارتند از:
۱- فاکتورهای ژنتیکی
الف- احتمال وقوع اولسر در افرادی که دارای سابقه خانوادگی برای ابتلا به بیماری هستند دو برابر سایر افراد است.
ب- افراد با گروه خونی o تمایل بیشتری برای ابتلا به زخم دوازدهه و افراد با گروه خونی A تمایل بیشتری برای ابتلا به زخم معده دارند.
۲- سیگار:
ریسک ایجاد بیماری اولسر پپتیک در افراد سیگاری بالاست به علاوه احتمال بهبود اولسر در افراد سیگاری کمتر و احتمال بازگشت اولسر در این افراد بیشتر است. نیکوتین موجب کاهش ترشح بیکربنات صفراوی و لوزالمعده می شود. همچنین سیگار کشیدن تخلیه شدن اسید معدی را به دوازدهه تسریع می کند.
۳- داروهای ضد التهاب غیر استروئیدی:
مصرف طولانی مدت داروهایی مثل آسپرین، ایندومتاسین و سایر NSAIDs تشکیل زخم پپتیک را تسریع می کنند.
الف- این داروها توسط انتشار معکوس یون هیدروژن به داخل مخاط باعث صدمه به مخاط معدی می شوند.

ب- این داروها با مهار سنتژ پروستا گلاندین ها که در محافظت از سلول مخاط نقش مهمی را به عهده دارند باعث صدمه به مخاط می شوند.
۴- الکل:
با مصرف مقادیر زیاد الکل تحریکات مخاطی در معده ایجاد می شود.
۵- قهوه:
قهوه معمولی و حتی قهوه دکافئینه، حاوی پپتیدهایی هستند که قادر به تحریک ترشح گاسترین می باشند. گاسترین هورمونی است که باعث تحریک جریان اسید معدی می گردد. در هر حال ارتباط مستقیمی بین مصرف قهوه و ایجاد اولسر پپتیک شناخته نشده است.
۶- کورتیکو استروئیدها:
طی مطالعات اخیر کورتیکو استروئیدها ریسک بروز زخم را دو برابر می کنند. ( ۸/۱ در برابر ۸/۰). این داروها نشانه های ایجاد زخم را مخفی نموده و احتمال ایجاد زخم خونریزی و سوراخ شدگی را افزایش می دهند.
۷- بیماریهای همراه:

اولسر پپتیک در بیماران آمفیزمی، هیپر پاراتیروئیدیسم، آرتریت روماتوئید و سیروز الکلی شایع تر است.
۸- بالارفتن سن:
تخریب پیلور باعث برگشت صفرا به معده می شود و محیطی مناسب جهت تولید زخم ایجاد می کند. زیرا اسیدهای صفراوی یکی از فاکتورهای مهم در ایجاد اولسر معده هستند که باعث شکستن سد مخاطی و تغییر در حالت غشاء مخاطی می شوند.

۹- هیکوباکتر پیلوری:
این باتری با بیشتر زخمهای دوازدهه و التهابات معدی همراه است.
الف- این باکتری در سنین زیر ۲۰ سال کمتر یافت می شود. اما در اکثر بیماران بالای ۵۰ سال یافت می شود.
ب- در بعضی مطالعات مشاهده شده است که تقریباً تمام بیماران اولسر پپتیک که NSAIDs مصرف نکرده اند و افزایش ترشح اسید نیز ندارند، علت بیماری وجود این باکتری است.
ج- مطالعات نشان می دهد که آنتی بیوتیکها و داروهای ضد اولسر احتمال عود بیماری را کاهش می دهند.
د- بیماران توسط بیسموت یا مترونیدازول همراه آموکسی سیلین یا تتراسایکلین درمان می شوند.

۱۰- فاکتورهای فیزیولوژیک:
در پاتوژنز بیماری اولسر پپتیک نقش استرس و حالات روانی شخص بسیار مهم است. خونریزیهای خطرناک به علت اولسر های ناشی از استرس ممکن است بعد از جراحی های بزرگ، ضربه های روحی و در بیماریهای حاد با شیوع ۲تا ۵ درصد اتفاق افتد. برخی علل اولسر ناشی از استرس شامل ایسکمی غشاء مخاطی، برگشت صفرا و ترشح بیش از حد اسید می باشد.(۲)
۱۱- لکوترین ها( LTC4):
غشاء مخاطی معده توانایی سنتز محصولات گوناگون حاصل از متابولیسم آراشیدو نات به واسطه آنزیمهای سیکلواکسیژناز و لیپو اکسیژناز، مثل پروستا گلاندین ها و لکوترین ها را دارا هستند. بر خلاف اثرات ضد ترشحی و محافظتی پروستا گلندین ها بر روی معده لکوترین ها در ایجاد آسیب حاد معده نقش مهمی دارند.
مطالعات اخیر نشان می دهد که محصولات اکسیژناز، خصوصاً LTC4 در تشدید آسیبهای حاد مخاط معده موجب محافظت غشاء مخاطی معده در برابر اولسروژن های گوناگون می شوند. برخی داروهای ضد اولسر مانند کربنوکسولون مانع آزاد شدن LTC4 از مخاط معده رت می شوند. (۴و۳)

پاتوژنز زخم معده و عوامل مهاجم:
به همراه زخم های معدی، ورم معدی غیز اختصاصی مزمن بدون ضایعات سطحی مخاط و همچنین کاهش ترشح اسید دیده می شود.
۱- اسید و پپسین:
اسید و پپسین دو ماده مهم در ایجاد زخم هستند. به همین جهت کاهش ترشح اسید با هر وسیله ممکن باعث تسریع التیام زخم می شود.
بیمارانی که مبتلا به زخم های دوازدهه یا پرپیلوریک هستند علی الاصول نسبت به افراد طبیعی تمایل بیشتری به ترشح اسید وپپسین و جواب به تحریکات دارند، البته برخی از بیماران با زخم دوازدهه ممکن است دارای ترشح اسید طبیعی باشند.

۲- معیوب شدن سد مخاطی:
شواهد زیادی در دست است که تأیید می کند اشکال در مقاومت مخاط معدی یا ضایعه مستقیم مخاطی یکی از عوامل مهم در پاتوژنز زخم معده می باشد. در زخم معده، تخلیه معده نیز به تأخیر می افتد و پیشنهاد شده است که برگشت محتویات دوازدهه به داخل معده به خصوص مواد صفراوی ممکن است باعث آسیب مخاط معده شده و درتعقیب آن زخم ایجاد شود. ایجاد زخم به علت از بین رفتن سد محافظ مخاطی معده بوده که در نتیجه دیفوزیون برگشتی یونهای هیدروژن ترشح شده است.
به علاوه عوامل دیگری را در رابطه با افزایش ترشح اسید دخیل می دانند مانند افزایش توده سلولهای جداری معده، افزایش تحریک ترشح اسید، افزایش حساسیت سلولهای جداری معده با تحریک طبیعی و بالاخره کاهش مهار ترشح اسید و آزاد شدن گاسترین. افزایش گاسترین پایه نیز می تواند در پاتوژنز زخم معده نقشی بر عهده داشته باشد.(۵)
اخیراً در پاتوژنز و درمان اولسر پپتیک تحولاتی ایجاد شده است. بیشترین موضوعی که توجه محققین را به خود جلب کرده است عفونی بودن بیماری است که عموماً سه علت مهم در ایجاد آن دخیل می دانند:

۱) اورگانیسم هلیکوباکتر پیلوری (H.P)
۲) داروهای ضد التهاب غیر استروئیدی (NSAIDs)
۳) مراحل افزایش ترشح مرضی معدی مثل سندروم زولینجر- الیسون به طور خلاصه می توان گفت اولسر پپتیک در نتیجه به هم خوردن تعادل بین عوامل دفاعی و مهاجم ایجاد می شود.(۶)

برخی از عوامل دفاعی در مقابل زخم های معدی:
دفاع مخاطی اشاره به ترکیب عواملی دارد که اجازه می دهد مخاط در برابر عوامل گوناگون که در دامنه وسیعی از دما، PH و اسمولارتیه قرار دارند و حتی مواردی که خاصیت ضد عفونی کننده دارند( صفرا) و باکتریهایی که قادر به ایجاد واکنش های التهابی موضعی و سیستمیک هستند،‌مقاومت کند.(۷)
دفاع مخاطی به ویژه در معده مشاهده می شود. جایی که محافظت در برابر اسید معده صورت می‌گیرد.

-ترشح موکوس و بی کربنات:
• موکوس یک لایه نازک غیر قابل حل در آب و ژلاتین و قابل ارتجاع است که با اتصال به سطح سلولهای اپیتلیال به عنوان یک سد محافظ عمل می کند.
گلیکوپروتئین های با وزن ملکولی بالا( در حدود ۱۰۶*۲) خاصیت ژله ای آن را به وجود می‌آورند و ترشح قلیا یا بی کربنات، PH را در سطح این سلولها در حد خنثی حفظ می‌کند.(۱۰و۹و۸) منبع بی کربنات ترشح شده از مخاط، بی کربنات موجود در خون شریانی است که به سلولهای اپتیلیال می رسد. چرا که تزریق وریدی بی کربنات در حیوانات باعث افزایش قدرت دفاعی مخاط و کاهش آسیب پذیری آن می شود. هر چه PH مجاور مخاط پائین تر رود، میزان بی کربنات مترشحه شدیدتراست.(۱۰)
• عمل ضد رادیکال آزادی موکوس:

اخیراً گزارش شده که موکوس دستگاه گوارش، متابولیت های واکنشگر سمی اکسیژن را جمع آوری نموده و علاوه بر آن یک لایه محافظتی ضخیم و قابل انعطاف روی سطح دستگاه گوارش تشکیل می دهد.(۱۲و۱۱)
این حقیقت که قندهای ویژه ای مانند گلوکز یا مانیتول جمع آوری کننده های قوی رادیکالهای آزاد هستند و موکوس حاوی غلظت های بالایی از این قندهای مشابه است، (N- استیل گلوکز آمین، گالاکتوز، فروکتوز) نتیجه گیری فوق را مورد تأیید قرار می دهد. (همانطور که بعداً آورده خواهد شد، ملاتونین نیز به عنوان یک آنتی اکسیدان بر ضد رادیکالهای آزاد عمل کرده و در پیشگیری از زخم معده نقش خواهد داشت.)
– جریان خون موضعی:

جریان خون مخاط، عمدتاً توسط دستگاه عصبی کنترل می گردد. انتشار اسید یا توکسینها به مخاط، باعث تحریک سلولهای عصبی حسی آوران شده و به دنبال آن فرمان عصبی برای افزایش جریان خون مخاط جهت محدود کردن آسیب و تسهیل ترمیم صادر می شود. بنابراین حفظ جریان خون مخاط، شاخص مهمی در حفظ یکپارچگی آن است. خون با رقیق کردن و خنثی کردن اسید و توکسین، نمی گذارد که این مواد در سطح مخاط به حد غلظت های بالا و مضر برسد.(۶)
سه گروه از واسطه های شیمیایی با منشأ بیوشیمیایی مختلف با افزایش جریان خون موضعی در تنظیم یکپارچگی مخاط اثر دارند:
نوروپپتیدهای حسی، پروستانوئیدها ( پروستاسیکلین) و نیتریک اکساید.

– پروستا گلاندین های داخلی:
پروستا گلندین ها، اسیدهای چرب ۲۰ کربنی هستند که از اسید آرا شیدونیک پس از آزاد شدن از غشاء فسفولیپدها و تحت تأثیر آنزیم سیکلواکسیژناز تولید می شوند. مانند سایر ایکوزانوئیدها ( از قبیل لکوترین ها و ترومبوکسان) عموماً عمر کوتاهی دارند. ( چند ثانیه تا چند دقیقه)(۶)
در مخاط معده پروستاگلندین های I,F,E دیده می شوند. به عنوان عامل محافظتی مخاط،پروستاگلندین ها نقش مهمی در جلوگیری از تشکیل زخم دارند.(۱۴)
بسیاری از پروستاگلندین های طبیعی (بخصوص از سریE) ترشح اسید معده را مهار می کنند. همچنین علاوه بر خاصیت ضد ترشحی این داروها دارای خاصیت Cytoprotective (محافظت کننده سلولها) نیز می باشند.(۱۵) آنالوگهای نیز باعث افزایش ترشح بی کربنات و تولید موکوس می شوند.(۱۶)
پروستاگلندین ها با اثر بر روی انواع گوناگون سلول در غشاء مخاطی و ایجاد تأخیر درپیری سلولها و کاهش پوسته پوسته شدن آنها سبب افزایش ضخامت غشاء مخاطی می شوند.
بر خلاف پروستاگلندین ها محصولات دیگر حاصل از متابولیسم آراشید و نیک اسید مثل و فاکتور فعال کننده پلاکت (PAF) با ایجاد اختلال در جریان خون غشاء مخاطی و کم خونی باعث آسیب غشاء مخاطی می شوند.(۶)

– نیتریک اکساید:
نیتریک اکساید یکپارچگی مخاط معده را توسط واکنش با سایر واسطه های محافظتی مثل نوروپپتیدهای حسی و پروستاگلندین های درون زا و ترشح موکوس و ++ بی کربنات و از طریق فرآیند Cyclic-GMP تنظیم می کند.(۱۳)
همچنین NO در طول ایسکمی و پرفیوژن مجدد، مخاط را از آسیب حفظ می کند.
مکانیسم های احتمالی و دخیل در این امر عبارتند از:
تسهیل جریان خون بافتی از طریق اتساع عروقی و جلوگیری از چسبندگی پلاکتها و لکوسیت‌های پلی مورف نوکلئور به اندوتلیوم عروقی(۱۷)و جمع آوری رادیکالهای سوپراکساید.(۱۸)

روشهای ایجاد زخم معده تجربی:
۱) زخم دارویی یا روش شیمیایی:
در این موارد می توان از تجویز آسپرین، ایندومتاسین، رزپین، الکل و مواد زخم زای دیگر و همچنین از راههای گوناگون مانند: خوراکی، تزریق داخل صفاقی (ip)و;. استفاده نمود.
۲) روش فیزیکی:
در این موارد از روشهایی مانند: ایجاد استرس از راههای مختلف شامل: در معرض سرما قرار دادن،غوطه وری در آب، ایجاد زخم از طریق بستن دریچه پیلور و ;استفاده می شود.
در زیر بعضی از موارد بالا شرح داده می شود:

A: تزریق داخل صفاقی ایندومتاسین: جهت این کار از کپسولهای ایندومتاسین mg 25استفاده می‌شود. بدین صورت که با جداسازی سروته کپسول، محتویات داخل آن را در داخل یک بشر با حجم مناسب ریخته و غلظت های مورد لزوم را با افزودن سرم فیزیولوژی تهیه می کنیم. برای ایجاد یک مخلوط یکنواخت بعد از هم زدن های مکرر توسط میله همزن، به وسیله یک سرنگ چندین بار مخلوط را کشیده و سپس داخل بشر خالی می کنیم. بدین صورت ایندومتاسین جهت تزریق به داخل صفاق موش صحرایی آماده است. موشهای از قبل آماده شده ( ۴۸ ساعت گرسنه) را از طریق دم گرفته و بعد از چند چرخش بر روی میز کار جهت گیج شدن موش، به وسیله یک حوله ناحیه پشت گردن و پشت حیوان را گرفته و نزدیک خط میانی شکم در طرف چپ ایندومتاسین را با زاویه تزریق o90 به داخل صفاق تزریق می کنیم. ایندومتاسین پس از ۴ ساعت با دوز mg/kg 50، صددر صد ایجاد زخم می کند.(۱۹)

Cold-Resistant:B : در این روش از ۴ شکل در جهت زخم استفاده می شود: الف- یک وسیله شامل یک جعبه به شکل مکعب مستطیل که حاوی ۷ خانه است با کف، درب و دیوارهای چوبی و سقف توری، توری را برداشته، موشها را در داخل هر یک از خانه ها گذارده به طوریکه فشرده نشده و در عین حال قدرت حرکت کردن نیز نداشته باشند و جعبه را به داخل یخچال با دمای ۴ درجه سانتیگراد قرار داده و هر ۱ ساعت ۵ دقیقه آنها را خارج می کنیم و به مدت ۵ ساعت موشها بدین صورت باقی می مانند. این روش نیز در صورت سرمای یکنواخت یخچال و مهار کامل حرکت موش ایجاد زخم می نماید.

ب) استفاده از توری فلزی:
در این روش از توریهای فلزی که قابلیت انعطاف پذیری دارند و محتوی ۴ سوراخ می باشند استفاده می شود. این ۴ سوراخ جهت خروج پاهای جلو و پاهای عقب حیوان از داخل توری می‌باشد. بعد از خروج پاها از توری، دو به دو پاها را با یکدیگر چسب کاغذی زده و کاملاً محکم می کنیم که قدرت حرکت نداشته باشد. توری را بر روی بدن حیوان خم کرده و کاملاً با چسب کاغذی محکم می کنیم. در این عمل نباید حیوان فشرده شود، تنها باید از حرکات حیوان جلوگیری شود، سرودم حیوان نیز از توری بیرون است. سپس حیوانات را به مدت ۴ ساعت در داخل یخچال oc 4 می گذاریم. این روش به نسبت روش قبل پاسخ دهی بهتری دارد و بهتر ایجاد زخم می نماید.
ج) استفاده از شناوری در آب سرد (acute) : در این روش Rat ها را که به مدت ۴۸ ساعت گرسنه بوده اند در آب سرد با دمای oc 20-18 می اندازیم به طوریکه تا گردی گزینوئید Rat در آب باشد. Rat ها باید به مدت ۴ ساعت در این آب شناور باشند.

د) استفاده از شناوری در آب سرد (Chronic) : در این روش Rat ها به مدت ۲۱ روز در آب oc 20-18 به مدت زمانهای زیر قرار می گیرند: )۲۰)
days hour
۲
۲
۲
۲
۲
۲
۲
۷ ۰.۵
۱
۱.۵
۲
۲.۵
۳
۳.۵

۴
C: ایجاد کم خونی (ischemia) : در این روش با ایجاد کم خونی حیوانات را دچار زخم معده می کنیم. در Rat ها به این صورت عمل می کنیم که پس از باز کردن شکم حیوانات، سرخرگ سیلیاک را برای ۳۰ دقیقه می بندیم. این متد، متدی است که توسط Wada شرح داده شده است.(۲۱)
D: مصرف خوراکی و تزریقی اتانول o96 : در روش خوراکی با کمک Feeding needle ، cc1، اتانول o96 را به حیوان می خورانیم. (البته باید از ۴۸ ساعت قبل حیوان گرسنه باشد.) روش مهار کردن حیوان مانند روش ایندومتاسین است. روش تزریقی آن بدین صورت است که cc 1 اتانول o96 را به صورت ig به معده تزریق می کنیم.(۲۲)
E: مصرف خوراکی آسپرین:

برای ایجاد زخم توسط آسپرین از محلول اسیدی آن استفاده می کنیم به این صورت که mg/kg 100 آسپرین را در محلول Hcl200mM حل کرده و با کمک feeding needle به Rat ها خورانده می شود.(۲۳)
F: مجاورت با شوک الکتریکی: (acute and chronic electro-shock) همانطور که در جدول زیر نمایش داده شده است. شوک حاد در ۳۰ دقیقه و با ولتاژ ۱۰۰ ولت ایجاد می شود. شوک مزمن از زمان ۳۰ دقیقه با ولتاژ ۶۰ ولت شروع شد و برای ۲۱ روز به شرح زیر ادامه می یابد)۲۴)
Electro-shock(ES) Group
۳۰min-100V,1.2msec/72min-3dayss acute
۱۰min-60V,1.2msec/72min-3days
۱۵ min-70V,1.2sec/72min-3days
۲۰min-80V,1.2sec/72min-4days
۲۵min-90V,1.2sec/72min-4days

۳۰min-100V,1.2sec/72min-7days chronic
روشهای اندازه گیری زخم معده:
۱- Jscore:
در این روش زخم ها به صورت ماکروسکوپی بررسی می شوند و عددی به نام J به صورت زیر بدست می آید:
تعداد زخمهای کوچکتر از mm 1 را شمرده و این تعداد را در عدد یک ضرب می کنند.
تعداد زخمهای بین mm 2-1 را شمرده و این تعداد را در عدد دو ضرب می کنند.
تعداد زخمهای بزرگتر از mm 2 را شمرده و این تعداد را در عدد ۳ ضرب می کننند.
در هر سری از آزمایشات، اثر دوزهای مختلف یک یا چند دارو بر روی J.Score به صورت میانگین و انحراف استاندارد mean SEM ثبت می گردد.(۲۵)
۲- محاسبه :

جهت بررسی زخم ها، ابتدا تعداد و شکل آنها را باید یادداشت کرد. بدین صورت که آسیب های مخاطی را به طور ماکروسکوپی بررسی کرده و بر اساس خونریزی سطحی یا زخم ایجاد شده آسیب های مخاطی به شکل زیر مورد بررسی قرار می گیرند:

شرح مختصات درجه زخم
خونریزی سطحی کمتر از ۵ عدد ۱
(Hemorrhagic erosion) بیشتر از ۵ عدد یا یک زخم کوچک (کوچکتر از ۲ میلی متر) ۲
زخم اولسر های خطی کوچک(کوچکتر از ۲ میلی متر) به مقدار زیاد ۳
(ULCER) یا یک اولسر خطی کوچک (بزرگتر از ۲ میلی متر)
چندین اولسر خطی (بزرگتر از ۲میلی متر) ۴
زمانیکه هیچ خونریزی یا زخمی مشاهده نشد درجه صفر داده می شود.

ULcer index محاسبه شده به صورت SEM ulcer گزارش می شود.(۲۶)
۳- تغییرات در گردش خون معده: تغییرات در گردش خون معده به وسیله FK506 با فرمول زیر بررسی می شود:
(۱۷-allyl-1,14-dihydroxy-12-[2-(4-hydroxy-3-methhoxy cyclohexyl)-1-ethylvinyl]-23,25-dimethoxy-13,19,21,27- tetramethyl-11,28-dioxo-4-azatricyclo-(22,3,1,04.5)Octacos-18-en-2,3,10,16-tetraone.
در این حال میزان کاهش جریان خون نشان دهنده میزان زخم است.(۲۰)
علاوه بر آن گردش خون را با متد دیگری نیز می توان اندازه گرفت و آن هم استفاده از کلیرانس گاز هیدروژن است. جریان خون در سه نقطه از قسمت قدامی معده اندازه گیری و میانگین گرفته می شود. (قبل از ایجاد زخم و بعد از ایجاد زخم در هر دو باید جریان خون معده را اندازه گرفت). البته قبل از اندازه گیری زخم با این روش باید یک ساعت قبل از تماس با ماده ایجاد کننده زخم، موشها با فنوباربیتال سدیم ( ۶۰mgkg-1 ip) بیهوش شوند. سپس درسطح شکمی شکاف ایجاد شده و بعد جریان خون معده با تکنیک کلیرانس گاز H2 اندازه گیری شود.(۲۷)

کلستازیس:
بیماری پارنشیمی کبد است که در نتیجه توقف جریان صفرا به طور آناتومیک ( با انسداد مجرای مشترک صفرا وی) و یا به طور فانکشنال ( با تجویز هپاتوکسین) ایجاد می شود.
سندروم کلستاز:
کلستاز ناشی از اختلال درجریان صفرا در هر نقطه از غشاء قاعده ای هپاتوسیت تا محل ورود مجرای صفراوی به داخل دئودنوم است. از نظر مورفولوژی کلستاز به صورت تجمع صفرا در سلولهای کبدی و مجاری صفرا وی مشخص می شود و از نظر بالینی کلستاز همراه با بالارفتن کلیه موادی است که در حالت طبیعی همراه با صفرا دفع می شوند و سطح سرمی اسیدهای صفرا وی افزایش می یابد. عامل اصلی در کلستاز خارج کبدی آشکار است و به عنوان مثال عامل آن سنگ صفراوی است که مجرای مشترک را مسدود می سازد. سپس وقوع ثانویه در کبد شروع به تشکیل شدن می نماید. در کلستاز داخل کبدی علت اولیه نا مشخص است اما معمولاً تغییرات ثانویه در سلولهای کبدی روی می دهد و غالباً غیر ممکن است که تغییرات اولیه از ثانویه تشخیص داده شوند.

تظاهرات بالینی:
بیمار آهسته به زردی می گراید و کاهش وزن تدریجی داشته و از خارش رنج می برد. رابطه خارش با کلستاز همراه با افزایش سطح سرمی بعضی مواد می باشد که به طور طبیعی از صفرا ترشح می شوند. در این مورد مطالعات نشان داده است که افزایش سطح سرمی اندورفین ها می‌تواند علت این خارش باشد و بدین جهت می توان آن را با تزریق نالوکسان کاهش داد. املاح صفراوی که مسوول جذب چربیهای غذایی هستند در حالت کلستاز در روده کوچک، مقدارشان برای میسلی کردن مواد چربی روده ناکافی بوده و بیمار دچار استئاتوره می شود و مدفوع شل، بی‌رنگ، حجیم و بسیار بدبو است. به طور کلی این علائم عبارتند از:
۱- کاهش نمکهای صفراوی
۲- امولسیون نشدن چربی غذا
۳- استئاتوره، اسهال malnutrition;;.

۴- جذب نشدن ویتامین A: نازک شدن پوست و شب کوری
۵- جذب نشدن ویتامین k: افزایش puncture haematomat ,PT
۶- جذب نشدن ویتامین E: ضعف عصب و عضله.
تغییرات بیو شیمیایی:

تمام اجزاء صفراوی در سرم افزایش می یابند. کونژو گاسیون ماده صفراوی دست نخورده باقی مانده اما ترشح آنها مختل است.
بیلی رو بین سرم که اساساً پیگمان کونژوگه است بالا می رود. در کلستازی که درمان نشده این مقدار به آهستگی در طی سه هفته افزایش می یابد و به دنبال آن دچار نوسان می گردد و همیشه تمایل به افزایش دارد و با رفع کلستاز مقادیر بیلی روبین به آهستگی به صورت طبیعی باز می‌گردد.
آلکالن فسفاتاز در سرم مقدارش افزایش می یابد که معمولاً بیش از سه برابر حد بالای طبیعی است. مقدار گاماگلوتامیل ترانس پپتیداز افزایش می یابد که معمولاً این افزایش دائمی نیست.و در کلستاز مزمن چربیهای توتال سرم به مقدار بسیار زیادی افزایش می یابد. لیپو پروتئین های سرم افزایش می یابد و این افزایش به خاطر بالا رفتن لیپو پروتئینهایی است که دانسیته پائین دارند. لیپو‌پروتئین ها با دانسیته بالا کاهش می یابند.
آلبومین و گلو بولین در حالت حاد غلظت طبیعی دارند و در صورتیکه کلستاز منجر به سیروز شود آلبومین تمایل به کاهش دارد.
ادرار: در ادرار بیلی روبین مستقیم وجود دارد. اوروبیلینوژن ادراری متناسب با مقدار صفرایی که به دئودنوم می رسد ترشح می گردد.(۲۸)

ارتباط یرقان انسدادی با اولسر پپتیک:
تعریف بیماری اولسر پپتیک (زخم گوارشی):
اولسر پپتیک بیماری پیچیده ای است که توسط لیژنهای (جراحات) موکوسی در قسمت فوقانی دستگاه گوارش بخصوص معده و دوازدهه مشخص می گردد. این لیژنها در نواحی که در معرض اسید معده هستند، تشکیل می شوند.
انواع اولسر پپتیک:
۱- زخم دوازدهه: اکثراً در ناحیه بولب دوازدهه و کمتر در ناحیه بین بولب و آمپول اتفاق می افتد.
۲- زخم های معدی: معمولاً در محل آنزیم(حفره معده) یا در اتصال آنترال فوندال(حفره معده و قاعده معده) رخ می دهند.
تعریف یرقان:
یرقان به رسوب رنگدانه های زرد بیلی روبین در پوست یا سفیده چشم اطلاق می شود که در حقیقت نتیجه افزایش غلظت بیلی روبین در جریان پلاسمایی می باشد.
بررسی شیوع اولسر پپتیک در بیماران یرقانی:
بر خلاف مطالعات فراوان هنوز پاتوژنز اولسرهای معدی- روده ای ناشناخته است. تصوری می‌شود که مکانیسم هایی که به طور مجزا یا تواماً مسوول ظهور لیژنهای موکوسی هستند شامل افزایش ترشح اسید و معیوب بودن سد موکوسی می باشند. اسید معده پس از ورود به دوازدهه توسط صفرا، شیره لوزالمعده و ترشحات دوازدهه خنثی می شود. PH داخل دوازدهه با تولید اولسر مخالفت می کند. بنابراین در بیماران یرقانی به دلیل کاهش ترشحات صفرا و لوزالمعده،PH دوازدهه تقلیل می یابد.

با ستید و همکارانش در سال ۱۹۹۰ به منظور بررسی اثر توقف جریان ترشحات صفراوی و لوزالمعده روی تشکیل اولسرا سیون معدی- روده ای شیوع اولسر پپتیک را در ۲۰۰ بیمار یرقانی و ۱۰۰ بیمار کنترل و همچنین اثر جنس، سن، طول مدت و اتیولوژی یرقان را روی شیوع اولسراسیون مطالعه کردند. شیوع اولسراسیون مشخص شده توسط
ERCP (Endoscopic Retrograde Cholangio pancreatography)
در هفته اول متعاقب شروع حمله بالینی یرقان ۹/۱۱ %، در هفته دوم ۸/۱۵%، در هفته سوم ۴/۱۷%، در هفته چهارم ۴/۳۱ % و بیش از یکماه بعد ۳/۱۶% بودند. پس طول مدت گزارش شده یرقان بر حسب هفته،شیوع اولسراسیون را به طور قابل توجهی تغییر نداد بنابراین اولسراسیون معدی یا دوازدهه در ۵/۱۷% بیماران یرقانی و فقط در ۲% بیماران کنترل شناسایی شد.
سیروز:

سیروز به فیبروز یا اسکاری شدن کبد اطلاق می شود که به پیشرفت خود ادامه می دهد. در بعضی مراحل این بیماری مزمن هیپرتاسیون پورت و نکروز سلولهای کبدی مشاهده می شود.
تعریف واریس مری:
در انتهای تحتانی مری در هیپرتانسیون مزمن پورتال ناشی از سیروز کبدی مشاهده می شود. خونریزی از واریس مربوط به افزایش فشار هیدروستاتیک و نیز زخمهای مخاطی می باشد.

ظهور لیژنهای موکوسی معدی- روده ای در سیروز کبدی:
در بین سالهای ۱۹۹۴-۱۹۹۳ با استفاده از تصاویر بالینی و آندوسکوپی اولسر پپتیک در ۱۷/۵۲ % بیماران، سیروزی مشاهده شد که در مقایسه با شیوع گزارش شده ۵% تا ۳۲% اولسر پپتیک در بیماران سیروزی، افزایش قابل ملاحظه ای مشاهده شد. بین شدت بیماری کبدی مشخص شده با child pugh score و حضور اولسر معدی ارتباط آماری وجود داشت. ۱۶/۵۴ % بیماران دارای اولسر و ملنا و ۵/۳۷% آنان بدون علامت بودند. با آندوسکوپی در کل افراد ۳۵ اولسر با اندازه‌های ۴/۰ تا ۲/۱ cm مشاهده شدند. ۶۰% اولسر ها در آنتروم معدی و ۲۰% آنها در بولب دوازدهه شناسایی شدند.(۲۹)
سیروز صفراوی:

سیروز صفراوی شیوع کمتری از سیروز پورتال دارد. یک شکل آن به علت انسداد در بعضی قسمتهای سیستم مجرای صفراوی است که سیروز صفراوی ثانویه نامیده می شود. انسداد ممکن است داخل کبدی یا در نتیجه تنگی، سنگ صفراوی یا کارسینوم پانکراتیک باشد که روی مجرای مشترک صفراوی فشار می آورد. که به رنگ سبزتیره (رنگ صفرا) می باشد و معمولاً اندازه و حجمش افزایش یافته است. سطح آن صاف یا فقط مختصراً گرانولر می‌باشد.

سیروز صفراوی اولیه: PBC:Primary Biliary Cirrhosis
کلانژیت تخریبی غیر چرکی مزمن نیز نامیده می شود که در آن تخریب کلانژیول ها،اینفیلتراسیون سلولهای آماسی (عمدتاً تک هسته ای) در فضاهای پورتال و کلستاز واضح پری پورتال وجود دارد.
تظاهرات بالینی سیروز صفراوی شامل:
یرقان، خارش، گزانتوم های پوستی و همچنین پیدایش نارسایی کبدی در مراحل پیشرفته می‌باشد.

رادیکالهای آزاد:
رادیکالهای آزاد اتم ها یا ملکولهایی با یک یا تعداد بیشتر الکترون جفت نشده هستند. رادیکالهای آزاد عناصر اکسید کننده ای هستند زیرا که آنها تمایل به گرفتن الکترون از اتم ها و ملکولهای دیگر دارند تا به صورت جفت الکترون درآیند. رادیکالهای آزاد به DNA پروتئین ها و لیپیدها از راههای مختلف صدمه می زنند که منجر به تخریب ژن ها، پروتئین های ساختمانی، آنزیمها و سطح سلولها می شوند افزایش فعالیت و ورزش تشکیل بعضی از رادیکالهای آزاد را کاهش می‌دهد.(۳۰)
اورگانیسم ها آسیب رادیکالهای آزاد را به شکلهای زیر محدود می کنند:

a) محدودیت جذب موادی که شامل رادیکالهای آزادند یا تولید رادیکالهای آزاد می کنند(مثلاً بعضی غذاها)
b) جذب موادی که تولید رادیکالهای آزاد را محدود می کنند یا تخریب رادیکالهای آزاد را افزایش می دهد.(مثلاً : Vitc, VitE، ملاتونین، سلینوم)
C) محدودیت تولید رادیکال آزاد با استفاده متابولیسم انتخابی (به عنوان مثال راه هگزوز بیشتر از راه پنتوز برای متابولیسم گلوکز به کار می رود.)
d)تولید موادی که رادیکالهای آزاد را نابود و یا غیر فعال می کنند.( مثل آنزیم ها و ملاتونین).
مکانیزم ضد رادیکال آزاد کاملاً دقیق نیست بنابراین رادیکالهای آزاد همیشگی و اجتناب ناپذیرند و بعضی از آسیب های آنها نیز اجتناب ناپذیر است و این آسیب ها به صورت تجمعی است و با افزایش سن در سرعت آن افزایش مشاهده می شود.(۳۱)

رادیکالهای آزاد حاصل از متابولیسم :
اگر چه بیش از ۹۵ مورد از کاربرد در سلولها منجر به تشکیل رادیکال آزاد اکسیژنی نمی‌شود، کمتر از ۵ مورد از کاربرد در سلولها تبدیل به رادیکال آزاد اکسیژن می شود. رادیکال آزاد سوپر اکسید وقتی که در میتوکندری مصرف می شود و الکترون ها از مواد غذایی آزاد می شوند، تولید می شود. اگر چه بیشتر الکترون های آزاد شده وارد سیستم انتقال الکترون می شود، بعضی از الکترونها وارد ملکولهای معمولی شده که تشکیل «رادیکال آزاد سوپر اکسید- » با ۱۷ الکترون را می دهد. طبق واکنش زیر:
از واکنشهای میتوکندریایی) H2+ +(با ۱۷) رادیکال آزاد سوپر اکسید –

( از واکنشهای اضافی میتوکندریایی) +(پراکسید هیدروژن با ۱۸)
( با ۹)رادیکال آزاد هیدروکسیل OH0 +(با ۱۰)هیدروکسیل- OH
رادیکال آزاد سوپر اکسید- به (هیدروژن پر اکسید) به وسیله کسب یک الکترون به اضافه دو H+ از واکنشهای میتوکندریایی یا ملکولهای جاهای دیگر تبدیل می شود.
آنزیم مورد استفاده سوپر اکسید دسیموتاز است. می تواند از رادیکال آزاد سوپر اکسید – دیگری یا از یک ملکول آلی که اکسیده می شود، تشکیل شود و در عین حال یک H+ از همان ملکول آزاد می شود. (به عنوان مثال اسید چرب). یک رادیکال آزاد نیست ولی به رادیکال آزاد هیدروکسیل تبدیل می شود. رادیکال آزاد هیدروکسیل یک رادیکال آزاد و سمی می‌باشد. ، به راحتی از غشاء سلولی عبور می کند پس به راحتی منتشر شده و منجر به تشکیل رادیکال آزاد هیدروکسیل در مناطق دیگر می شود. بنابراین ماده آزاد آزادانه از بین تشکیلات سلولی و بین سلولها منتشر می شود و آسیب ناشی از رادیکال آزاد سوپر اکسید o2 که در میتوکندری تولید می شود را گسترش می دهد. به وسیله گلوتاتیون-
پراکسیداز و کاتالاز غیر فعال می شود تا را تشکیل دهد.

می تواند به وسیله گرفتن و از طریق کاهش گلوتاتیون با استفاده از آنزیم گلوتاتیون پراکسیداز، گلوتاتیون را اکسید نموده و خود به تبدیل می شود. گلوتاتیون پراکسیداز برای انجام عمل خود یعنی تبدیل به احتیاج به سلنیوم دارد.
رادیکال آزاد هیدروکسیل می تواند از مشتق شود یا از نیزه شدن با برخورد اشعه به وجود آید. به رادیکال آزاد هیدروکسیل با تبدیل شدن به یون هیدروکسیل و یک رادیکال آزاد هیدروکسیل تبدیل می شود.
تبدیل به رادیکال آزاد هیدروکسیل به وسیله یونهای کمک می کند که اینها خود به ترتیب تبدیل در هنگام تولید و یک رادیکال آزاد هیدروکسیل شوند. در این حال یون آهنی یا مسی یک الکترون اهدا می کند.( ۳۴و۳۳و۳۲و۳۱و۳۰) رادیکالهای آزاد مختلف قدرتهای مختلف برای گرفتن الکترون از دیگر مواد دارند. تفاوتهای آنها به قدرت نفوذ شان بستگی دارد. به عنوان مثال قدرت کمی دارد. و رادیکال آزاد سوپر اکسید- قدرت زیادی دارد. رادیکال آزاد هیدروکسیل بیشترین قدرت را دارد. معمولی رادیکال آزاد با قدرت کم و با دو الکترون جفت نشده است زیرا الکترونهای جفت نشده اسپین های مخالف دارند. رایکال آزاد سوپر اکسید – اکسید کننده مهمی است. رادیکال آزاد هیدروکسیل مهمترین رادیکال آزاد اکسید کننده است.
رادیکالهای آزاد سوپر اکسید- و هیدروکسیل نمی توانند به مکانهای دور در سلول یا در بین سلولها حرکت کنند زیرا آنها برای واکنش آنقدر فعالند که ملکولها را قبل از آنکه بتوانند به مکان دوری بروند اکسید می کنند(۳۰)

الکل اتیلیک:
یک ماده آرام بخش و خواب آور است که به وسیله بعضی افراد اجتماع بری خواص نشاط آور آن مصرف می شود. اعتیاد به الکل یا الکلیسم اختلال پیچیده ای است که سیر طبیعی و علل اساسی آن بخوبی روشن نشده است و یکی از مشکلات طبی و بهداشتی بسیاری از کشورها است.
فارماکولوژی پایه ای اتانول:
اتانول یک ملکول کوچک محلول در آب است که به سرعت و به طور کامل از راه گوارش جذب می شود. بخار الکل نیز به آسانی از راه ریتین جذب می شود. پس از آشامیدن الکل با معده خالی ظرف ۴۰ دقیقه حداکثر غلظت آن در خون به وجود می آید لیکن حضور غذا در معده جذب الکل را به تأخیر می اندازد. توزیع الکل نیز سریع است و غلظت سنجی آن تقریباً با غلظت خونی آن برابر می گردد.

حجم توزیع آن ۷/۰ لیتر برکیلوگرم است. بیش از ۹۰ % الکل مصرفی در کبد اکسیده می شود و باقیمانده آن از راه ریه و ادرار دفع می شود. سرعت اکسیداسیون الکل تابع غلظت خونی آن نیست و میزان الکلی که در واحد زمان اکسیده می شود متناسب با وزن بدن یا وزن کبد فرد است. از این قرار خارج شدن الکل از بدن در اثر برداشتن کبد یا آسیب کبد کاملاً دچار تأخیر می شود. یک فرد متوسط سالم ۷ تا۱۰ گرم الکل در هر ساعت متابولیزه می کند. برای تبدیل متابولیک الکل به استالدئید دو مسیر پیشنهاد شده است. و پس از این تبدیل طی یک فرآیند سوم، استالدئید اکسیده می شود.
الف- مسیر الکل دهیدروژناز:
مسیر اصلی متابولیسم الکل، تبدیل آن به استالدئید در اثر آنزیم سیتوزولی الکل دهیدروژناز است که این آنزیم حاوی مقداری روی است طبق واکنش زیر:
CH3CHO+NADH+H+
الکل دهیدروژ ناز CH3CH2OH+NAD
این آنزیم اساساً در کبد حضور دارد لیکن مقادیر ناچیز آن در اعضای دیگری نظیر مغز و بیضه ها نیز یافت می شود.
در واکنش فوق یون هیدروژن از الکل به کوفاکتور نیکو تینامید آدنین دی نوکلوئوتید (NAD) منتقل می شود و NADH ایجاد می کند. بنابراین اکسیداسیون الکل باعث تولید مواد احیا کننده و بیش از همه NADH در کبد می گردد. در اینکه مصرف مزمن الکل باعث تشدید فعالیت آنزیم الکل دهیدروژ ناز می شود تا حدی اختلاف نظر وجود دارد. در حقیقت خود الکل دهیدروژناز از نظر میزان تولید محدودیتی ندارد لیکن میزان اکسیداسیون الکل ممکن است با میزان دسترسی به کوفاکتور NAD ارتباط داشته باشد. بنابراین افزایش کلیرانس الکل در افراد الکلیک مربوط به افزایش فعالیت الکل دهیدروژناز نیست.
ب- سیستم میکروزومی اکسید کننده اتانول ( MEOS):
این سیستم آنزیمی که سیستم اکسید از با عمل مختلط نیز نامیده می شود به جای NAD از NADPH به عنوان کوفاکتور، طبق فرمول زیر استفاده می کند:
CH3CHO+NADP++H2o

MEOS CH3CH2OH+NADPH+H++O2
چون Km برای الکل دهیدروژناز از ۲۶% تا ۲ میلی مول و برای سیستم اکسید کننده میکروزومی از ۸ تا ۱۰ میلی مول است چنین تصور می کنند که در غلظت های پائین الکل، آنزیم الکل دهیدروژناز سیستم اصلی اکسیداسیون را تشکیل می دهد. در حالیکه با غلظت های زیاد الکل سیستم MEOS وظیفه بیشتری به عهده دارد هر گاه مواد دیگری که به کمک سیستم اخیر اکسیده می شوند همزمان با الکل در بدن وجود داشته باشند و خصوصاً غلظت الکل زیاد باشد مسأله اهمیت پیدا می کند و در چنین مواردی واکنش متقابل این مواد با الکل سمیت الکل را افزایش می‌دهد.
ج- متابولیسم استالدئید:
امروزه این نظر مورد قبول است که بیش از ۹۰ % استالدئید حاصل از متابولیسم الکل نیز در کبد اکسیده می شود در حالیکه آنزیم های چندی ممکن است مسوول این واکنش باشند. مشاهده اینکه غلظت استالدئید بعد از مصرف الکل تنها بین ۱۰۰ تا ۳۵۰ میکرومول است. مسیر اصلی اکسیداسیون استالدئید را تشکیل می دهد. محصول این واکنش استات است که بعداً می تواند به آب و گاز کربنیک تبدیل گردد. مصرف مزمن الکل باعث کاهش میزان اکسیداسیون استالدئید در میتوکندریها می شود هر چند فعالیت آنزیم بدون تغییر باقی می ماند.(۳۵)

اثراتانول در GIT:
وقتی از راه خوراکی خورده شود ایجاد احساس گرم شدن موضعی کرده و ترشح بزاق را احتمالاً با یک اثر رفلکسی زیاد می کند. روی غشاء مخاط معده اثر تحریکی دارد و به عنوان یک اشتها آور قبل از غذا (appetizer) معروف است. ۵۰ میلی لیتر الکل ۷ تا ۱۰ % ترشح معده را احتمالاً با افزایش دادن آزادی هیستامین و گاسترین بالا می برد. با غلظت بالای ۱۵ %، هم حرکات و هم ترشحات را مهار می کند و این اثر می تواند ساعتها ادامه یابد. غلظت های بالاتر ایجاد تحریک مشخص غشاء مخاطی کرده و ایجاد گاستریت، تهوع، استفراغ و علایم دیگر می کند. غلظت بالای ۲۰ % اتانول فعالیت آنزیمی شیره های معده و روده را کاهش می دهد. بیشتر الکلی ها از گاستریت و اکلریدیا رنج می برند. اثر تحریکی الکل روی مخاط معده توسط آسپرین ( که سنتزموضعی پروستاگلندین را مهار می کند) تشدید می یابد.(۳۶)
در این مطالعه نیز، می خواهیم اثر پیشگیری ملاتونین را بر رادیکالهای آزادی که بر روی معده اثر گذاشته ( در اثر مصرف الکل)، در فردیکه کلستاتیک شده است و باعث ایجاد زخم معده در وی می شوند را بررسی کنیم.

در آسیب موکوسی که اتانول ایجاد می کند ۳ پارامتر باید سنجیده شود.
۱- کل غلظت گلوتاتیون معده ای (tGSH)
۲- فعالیت گلوتاتیون ردوکتاز (GSSG-Rd)
۳- تعداد PMN بکوسیت و تغییرات ماکروسکوپی
که در این حالت غلظت tGSH و فعالیت GSSG-Rd کاهش می یابد و تعداد PMNs بعد از مصرف اتانول افزایش می یابد.که همه به علت افزایش اکسیداسیون است که در نتیجه باعث آسیب به معده می شود.(۳۷)

الکل و رادیکالهای آزادی که تولید می کند:
ترشح غیر قابل کنترل اسید هیدروکلریک و زخم معده در اثر فاکتورهای مختلف مشکلی جدی می باشد. از میان فاکتورهای مختلفی که باعث زخم معده می شوند زخم تولید شده به وسیله اتانول،بامکانیسم تولید رادیکالهای اکسیژنی به ویژه رادیکال هیدروکسیل ایجاد می شوند(۳۸)
LPO یا Lipid peroxidation نقش مهمی در پاتوژنز زخم معده ایفا می کند.(۴۰و۳۹)

رادیکال هیدروکسیل که بسیار سمی می باشد می تواند یک متیلن از اسیدهای چرب اشباع شده جدا کند که در این صورت LPO تشکیل می شود. پس هر عاملی که اثر ضد رادیکال آزادی داشته باشد می تواند از تشکیل LPO جلوگیری کند. اتانول از جمله موادی است که می تواند LPO تولید کند.
عقیده بر این است که اتانول تولید رادیکالهای اکسیژن می کند و از سنتز GSH جلوگیری کرده و میزان آن را در بافتها کم می کند همچنین میزان MDA را افزایش داده و به طور کلی در حیوانات و انسان سیستم دفاعی آنتی اکسیدانی بدن را ناتوان می کند. در سمیت ناشی از مصرف حاد و مزمن الکل میزان ذخیره GSH در بدن در بافتهای مختلف کاهش می یابد این در اثر اتصال سیستئین یا GSH به وسیله استالدئید است.
بسیاری از دانشمندان به طور موفقیت آمیزی سمیت الکل را با مصرف آنتی اکسیدانها کاهش داده اند. آسیب بافتی ناشی از مصرف الکل در بافتهای مختلفی ایجاد می شود که یکی از آنها کبد است که اتانول به طور فعالی در آن اکسیده می شود.

بافتهای خارج کبدی در موش Rat نیز آسیب های اکسیداتیو بعد از مصرف سمی حاد یا مزمن الکل نشان داده اند.
به صورت invitro بافتهای نظیر سیستم اعصاب مرکزی، قلب، ریه و بیضه ها به طور خاصی متمایل به تولید LPO در اثر اتانول هستند.
این بافتهای مذکور پیشنهاد می کنند که به صورت invitro نیز اتانول ممکن است تولید آسیب های اکسیداتیو در بافتهای مختلف کند.
در این خصوص افزایش آماری کوچکی ) ۴%) در میزان MDA+4-HAD کبد Rat هایی که برای ۳۰ روز اتانول مصرف می کرده اند مشاهده شده است.(۴۱ )
«Grisolia ,Gurri » نیز تغییری درمیزان گلوتاتیون اکسید شده در کبد مصرف کنندگان مزمن الکل مشاهده نکرده اند.
همچنین در حیوانات آزمایش شده نتایج مغایر و متضادی در میزان GSH کبد بعد از مصرف الکل گزارش شده است.(۴۲)
بعضی ها تغییری در میزان GSH مشاهده نکردند در حالیکه برخی دیگر کاهش یا افزایش داشتند. با وجودی که به طور کلی کبد یک سیستم دفاعی آنتی اکسیدانی پیشرفته برای محافظت در مقابل رادیکالهای آزاد دارد، اما مصرف طولانی مدت الکل ممکن است به سلولهای کبدی آسیب بزند.

ملاتونین موجود در صفرا به وسیله کبد ترشح می شود. پیشنهاد شده است که سلولهای کبد به طور طبیعی حاوی میزان بیشتری از آنتی اکسیدانها به دیگر اعضاء هستند. این ممکن است عاملی باشد که از کبد در مقابل آسیب های اکسیداتیو محافظت کند. اتانول به عنوان سم بیضه شناخته شده است و مصرف مزمن آن منتهی به آسیب اندوکرین و از بین رفتن قدرت تولید مثلی می‌شود، زیرا که غشاء بیضه ها مملو از اسیدهای چرب پلی انوئیک است که متمایل به تجزیه و تخریب اکسیداتیواست. این تقریباً در اثر پخش LPO است که ایجاد غشاء های صدمه دیده و گنادهای ناتوان در اثر مصرف نابجا و یا مزمن الکل می کند. نتایج اخیر نشان می دهد که LPO بیضه ها متابولیسمی در نتیجه مصرف مزمن الکل در حیوانات می باشد. اتانول باعث افزایش اکسیداسیون می شود. همچنین مشخص شده است که آسیبهای پراکسیداتیو در بیضه ها می تواند به وسیله مکمل های حاوی ویتامین A کم شود.
ملاتونین نیز نشان داده شده است که می تواند از تولید LPO به وسیله اتانول جلوگیری کند.
توزیع رادیکالهای آزاد در بیماریهای قلبی به خوبی شناخته شده است و فشارهای اکسیداتیو مکانیسم اصلی در تولید آسیب میوکارد ارائه شده است. مکانیسمی که منجر به تولید LPO از رادیکالهای آزاد می شود باعث آسیب به قلب در طی مصرف الکل می شود. در بسیاری از تحقیقات مشخص شده است که دریافت بالای الکل بزرگترین ریسک فاکتور برای توسعه بیماریهای کاردیوواسکولار است.(۴۱)

«Diluzio» اولین فردی بود که مشاهده کرد پیشگیری با آنتی اکسیدانها چربی هایی را که به صورت تجمعی با مصرف الکل در کبد موشها ایجاد می شود، کم می کند.
وی به همراه «Hartman» نشان داد که به صورت invitro افزایش اتانول به کبد موش افزایش LPO می کند و این افزایش با مصرف همزمان آنتی اکسیدانها کاهش می یابد. مشاهدات دیگر نیز نشان داد که مصرف حاد و مزمن الکل باعث افزایش LPO می شود.(۴۳)
همچنین مصرف نابجای الکل باعث آسیب به بیضه ها می شود ک این خود منجر به از بین رفتن و عدم توانایی سیستم تولید مثل و آندوکرینی می شود. طبق گفته « Rosenblum» رادیکالهای آزاد مثل LPO ممکن است در مکانیسم سمیت الکل روی بیضه های نقش داشته باشند. در حقیقت نشان داده شد که افزایش میزان آسیب اکسیداسیون اسیدهای چرب اشباع نشده در موشهایی می‌باشد که به طور مزمن با الکل تغذیه شده اند.

همچنین یک رابطه مستقیم بین آترونی بیضه و از دست دادن یک آنتی اکسیدان مهم یعنی گلوتاتیون (GSH) یافت شده است.(۴۴)
همچنین رادیکالهای آزاد نقش مهم در آسیب میوکارد بازی می کنند و در این مکانیسم آسیب میوکارد در اثر الکل نیز درگیر می باشد.
مصرف مزمن الکل تغییراتی را در سیستم دفاعی آنتی اکسیدانی میوکارد ایجاد می کند. مثلاً میزان GSH کاهش می یابد که این باعث افزایش تشکیل رادیکالهای آزاد در بافت می شود. این اثر به وسیله « Ribiere ,Edes» توضیح داده شده است.(۴۵)
برخی دانشمندان کاهش قابل توجهی در میزان GSH و گلوتاتیون s ترانسفراز (GST) در ریه‌های موشهایی که با اتانول درمان شده بودند یافتند. تولید اسید چرب اتیل استر به وسیله اتانول باعث ایجاد آسیب به ریه ها می شود که دقیقاً وابسته به الکل است.(۴۶)
پروسه مغز بسیار مشخص است و این پروسه ها مستعد آسیب به وسیله رادیکالهای آزاد می باشد. «Nadiger» نشان داد که مصرف مزمن الکل فشار اکسیداتیو بر روی مغز به وسیله افزایش LPO و افزایش تولید رادیکالهای اکسیژنی ایجاد می کند.(۴۷)

ملاتونین
منشاء ملاتونین در بدن:
سروتونین در گیاهان و بافتهای حیوانی، مست سل ها و پلاکت ها و سیعاً منتشر است. در بافتهای پستانداران بالاترین غلظت را در غده اپی فیز دارد که در آنجا پیش ساز برای سنتر هورمون ملاتونین عمل می کند. پس در اپی فیز سروتونین به ملاتونین تبدیل می شود که ملاتونین در تنظیم آزاد شدن گنادوتروپین ها و روشن کردن رنگ پوست در حیوانات دخالت دارد.(۴۸) ملاتونین به عنوان یکی از ملکولهایی است که در همه جای بدن حضور دارد و در اورگانیسم‌های مختلف انسان ها و حتی پروتوزو آها یافت شده است و اینها همه نشان می دهد که تاریخ حضورش به میلیونها سال پیش و یا بیشتر باز می گردد. انسانها این هومون را به صورت دوره ای در پاسخ به میزان نوری که به چشم می تابد ترشح می کنند. (۳۴) به طور کلی سروتونین با متیله و N استیله شدن به ملاتونین تبدیل می شود. تحریک گیرنده های ملاتونین در Sleep-wake behavior دخالت دارد. و هم اکنون به صورت فرآورده ای دارویی برای تنظیم الگوی خواب در افراد جوان و مسن به کار می رود.(۴۸)

ملاتونین در اپی فیز همه مهره داران یافت می شود. ملاتونین موجود در خون به وسیله غده ای نیز تولید می شود. این هورمون به وسیله شبکیه و دستگاه گوارش نیز تولید می شود این ملاتونین بیشتر به طور موضعی عمل می کند تا آنکه به صورت سیستمیک بتواند وارد عمل شود. در فیتوپلانکتون ها و گیاهان خوراکی یافت می شود و البته با غلظت های بالا در خانواده برنج وجود دارد پس خوردن گیاهانی که شامل ملاتونین هستند سطح خونی و سطح مغزی ملاتونین را افزایش می دهد. آسان و ارزان تولید می شود. (به عنوان مثال از گیاهان و به آسانی توسط غذاها جذب می شود.).(۳۳)
ساختمان شیمیایی و کریستالی ملاتونین:

ملاتونین در سال ۱۹۸۵ کشف شده است. ساختمان ملکولی و آرایش ملاتونین (N-استیل متوکسی تریپتامین) می تواند به وسیله متد تفرق اشعه x تعیین شود. (۴۹)
فرمول بسته آن است که وزن ملکولی آن ۲۸/۲۳۳ می باشد.(۵۰)
ملاتونین یک ایندول است که نیمه عمر آن در خون تقریباً ۴۰ دقیقه است. در چربی و آب قابل حل است. بنابراین قادر است در همه سلولها و ساختارهای بدنی وارد شود. هنگام استفاده از آن در همه سلولهای بدن تجمع می یابد و غلظتی بالاتر از آنچه در خون است ایجاد می کند. رسپتورهای ملاتونین روی دیواره سلولی و در هسته وجود دارد(۵۱)
ملاتونین در محلول بنزن به صورت قطعه ای زرد کریستالیزه می شود. دمای ذوب آن oc119-118 است. چگالی آن g/cc 269/1 است که به وسیله متد شناوری در محلول مائی کلسیم کلراید اندازه گیری می شود. نشان داده شده که در هر واحد کریستال آن ۴ ملکول وجود دارد. فاصله کربن- کربن (C-C) و کربن – نیتروژن (C-N) در محلول پیرولی به ترتیب Ao 405/1 و Ao 394/1 است.

قسمت ایندولی ملاتونین مسطح است. متوسط انحراف اتم ها از صفحه مسطح Ao 011/0 و ماکزیمم انحراف Ao 022/0 است ]( راجع به اتم های N(2)-C (1)-C(2)).[.
o(1) در گروه استیل و N (1) کاملاً در یک صفحه مسطح هستند.
پیچ خوردگی زاویه ای که به وسیله Prelog ,Klgne تعریف شده است برای اتم های C(13)وo (2)وC(10)وC(9)، ۴/۰+ درجه است. در حالی که معادل این زاویه در ۵- متوکسی (N,N) دی میتل پریتامین هیدرو کلراید ۵/۲ درجه است. سه پیچ خوردگی زاویه ای مهم یعنی بین ۱) C(2)- N(1) -C (3) -C (4) و (۲) N -(1)- C (3)- C (4) -C (5) و(۳) C(3)-C(4)-C(6)به ترتیب ۱۷۱+ و ۱۷۱- و ۶+ درجه است.