فایل ورد کامل تحقیق نقش سیستم UPS در مدیریت دیابت و چاقی؛ بررسی علمی مکانیسم‌های زیستی و کاربردهای درمانی

توجه : به همراه فایل word این محصول فایل پاورپوینت (PowerPoint) و اسلاید های آن به صورت هدیه ارائه خواهد شد

 فایل ورد کامل تحقیق نقش سیستم UPS در مدیریت دیابت و چاقی؛ بررسی علمی مکانیسم‌های زیستی و کاربردهای درمانی دارای ۲۰ صفحه می باشد و دارای تنظیمات در microsoft word می باشد و آماده پرینت یا چاپ است

فایل ورد فایل ورد کامل تحقیق نقش سیستم UPS در مدیریت دیابت و چاقی؛ بررسی علمی مکانیسم‌های زیستی و کاربردهای درمانی  کاملا فرمت بندی و تنظیم شده در استاندارد دانشگاه  و مراکز دولتی می باشد.

توجه : در صورت  مشاهده  بهم ریختگی احتمالی در متون زیر ،دلیل ان کپی کردن این مطالب از داخل فایل ورد می باشد و در فایل اصلی فایل ورد کامل تحقیق نقش سیستم UPS در مدیریت دیابت و چاقی؛ بررسی علمی مکانیسم‌های زیستی و کاربردهای درمانی،به هیچ وجه بهم ریختگی وجود ندارد

بخشی از متن فایل ورد کامل تحقیق نقش سیستم UPS در مدیریت دیابت و چاقی؛ بررسی علمی مکانیسم‌های زیستی و کاربردهای درمانی :

UPS در دیابت و مرض چاقی

زیست شیمی BMC
مرور- UPS در دیابت و مرض چاقی
چکیده- نوع دوم دیابت توس طکاستی‌ها هم در علامت‌دهی انسولین و هم ترشح انسولین به وجود می‌آید. در میان نقش سیستم متغیر موجود (UPS) در پیدایش بیماری نوع دوم دیابت بسیاری از مسائل هنوز کشف نشده‌اند، مثال‌های کم موجود در مکتوبات در حال افزایش هستند و هدفهایی برای توسعه دارو پیشنهاد می‌کنند. مطالعات نشان می‌دهد که مقاومت انسولین می‌تواند توسط تحریک کمی از ملکول‌های مهم در سیر علامت ‌دهی انسولین القاء شود، به ویژه انسولین گیرنده لایه پروتئینی و (Akt)AKT1.

علاوه بر آن، یک نقص در ترشح انسولین می‌تواند با توجه به تنزل غیرمستقیم UPS از ۱RS2 در سلول‌های لوزالمعده اتفاق افتد. همچنین UPS ظاهر می‌شود تا در پیوند تنظیم چربی در تولید چربی و پی توسط جگر شامل شود و می‌تواند بر افزایش مرض چاقی تأثیرگذار باشد. دیگر مکانیسم‌های ممکن برای عیوب غالب در علامت‌دهی انسولین و ترشح آن باقی مانده تا کشف شود، که شامل نقش فراگیر گیرنده انسولین درونی و انسولین در رفت و آمد است.

سیر پروتئین درگیر در بیماری
مقدمه:
شیوع جهانی دیابت (معمولا به عنوان یک بیماری می‌شود) با سرعتی همچون یک بیماری اپیدمی و همه‌گیر در حال افزایش است. این در ابتدا مربوط به تغییرات سبک زندگی است که منجر به چاقی می‌شود که یک عامل بزرگ خطر برای دیابت است. در جامعه‌های پیشرفته یا در حال توسعه، مردم دارای تحرک بسیار کمی هستند بنابراین کالری کمتری را مصرف می‌کنند. همچنین آنها از رژیم غذایی با کالری زیاد استفاده می‌کنند، در نتیجه در یک شبکه مثبت از تعادل کالری در بدن ذخیره می‌شود و چاقی را به وجود می‌آورد (مرور در [۱,۲].

دیابت یک بی‌نظمی متابولیک است، ابتدا به صورت سطوح گلوکز در چرخه خون بالا آشکار می‌شود. سطوح گلوکز خون به طور نرمال در طی یک میزان محکم از ۶/۳-۰/۶ ( ) ذکر شده است. بالا آمدن گلوکز خون، بعد از یک وعده صرف غذا، انسولین از سلول‌های جزایر لانگرهانس در لوزالمعده رهاسازی می‌کند. چرخه انسولین دو تأثیر اصلی دارد. یکی محرک گلوکز بالا در میان سلول‌ها توسط تشویق به کارگیری از یک انتقال دهنده گلوکز ویژه (GLUT4) GTR4، توسط کیسه‌های کوچک درون یاخته‌ای به اعضای پلاسما است ]۳[. GTR4 ابتدا در اسکلت ماهیچه و بافت چربی بروز می‌کنند ]۴[. ماهیچه‌های اسکلتی برای شرکت گلوکز محرک انسولین بعد از صرف غذا با توجه به میزان زیادی آن محاسبه می‌شود. تأثیر اصلی دیگر انسولین توقف گلوکز تولید شده در کبد است. تولید گلوکز توسط کبد برای نگهداری سطوح گلوکز خون در حالت پایدار حیاتی است و توسط تجزیه ذخیره گلیکوژن اتفاق می‌افتد. همچنین گلوکز

می‌تواند توسط کبد از طریق ترکیب denovo از اسیدهای آمینه و گلیسیرین تولید شده توسط تجزیه ذخایر پروتئینی در ماهیچه‌های اسکلتی و ذخایر چربی در بافت چربی تولید شود (مروز در ]۴۵[. اگر چه دیابت بهترین تشخیص به عنوان یک بی‌نظمی از سطح گلوکز است، بیماری از دیگر متابولیزم‌های نابهنجار پیوسته هستند. انسولین یک هورمون آنابولیک و محرک

پیوندی پروتئینی و چربی‌سازی و مانع تنزل پروتئین و چربی کافتی (تجزیه چربی) در بافت‌های مشخص است. بنابراین، دیابت نه تنها توسط بالا رفتن گلوکز خون بلکه همچنین توسط بالا رفتن سطوح چرخه اسیدهای آمینه و اسیدهای چربی مشخص می‌شود (مرور در ]۸-۶[.

طبقه‌بندی دیابت‌ها- بیشتر حالت‌های دیابت به یک یا دو مقوله ختم می‌شود که در علت‌هایشان و بیماری‌زائی آنها بسیار مشخص هستند ]۹[. نوع اول دیابت که برای تقریبا %۱۰ از موارد در بیشتر جمعیت است گرایش به تخریب مصون‌سازی از انسولین تولیدی سلول‌های در جزایر لانگرهانس لوزالمعده دارد، دیابت در بیمارستان مشهود است و بیماران برای جایگزین درمان احتیاج به انسولین دارند. اگر چه معمولا در جوانان بیشتر است (بنابراین دیابت نوجوانان خوانده می‌شود) همچنین نوع اول دیابت می‌تواند در بزرگسالان نیز رخ دهد. نوع دوم دیابت برای اکثر موارد باقی مانده دیابت به حساب می‌آید. در کل، این نوع از دیابت از دو نقص همزمان پدیدار می‌شود، مقاومت انسولین که با توجه به کاستی در علامت‌دهی انسولین در

بافت موردنظر به وجود می‌آید، و یک نقص نسبی در انتشار انسولین لوزالمعده دومین کاستی به حساب می‌آید. احتیاجی که برای یک کمبود در پخش انسولین است در افراد چاقی که دارای مقاومت انسولین هستند مشخص می‌شود. این بیماری‌ها سبب پیشرفت دیابت نمی‌شود زیرا آنها توانایی پخش انسولین در سطوح بسیار بالا را توسط افزایش درهمی سلول دارا هستند. معمولا چاقی سبب مقاومت انسولین می‌شود، چاقی در سطح جهان اپیدمی (همه‌گیر) شده است و یک اپیدمی ملازم با آن دیابت نوع دوم است که تولید می‌کند. اکنون

چربی به عنوان عوامل ترشح خوشی است و بعضی از این‌ها (مانند: لیپتین، چربی برجایشی، مقاوم) می‌توانند حساسیت انسولین را تعدیل کنند، بنابراین؛ تولید دگرگونی‌هایی از این عوامل در چاقی می‌تواند عامل معرفی برای دیابت باشد (مرور در ]۱۰[. دیگر نمونه‌های کمیابی از دیابت موجود است. برای مثال: تغییر ناگهانی در گیرنده انسولین می‌تواند به مقاومت شدید انسولین و عیوب بیمارستانی مانند خوره منتهی شود ]۱۱[. تغییر ناگهانی در DNA همچنین با دیابت ارتباط دارد ]۱۲[. علاوه بر آن، داروهای حقیقی می‌تواند بر ازدیاد قند خون و یا دیابت تشدید شده موجود همچون شکل نهفته از این دیابت غالب آیند.

مکانیسم علامت‌دهی انسولین
چرخه انسولین تأثیراتش را توسط منع کردن گیرنده انسولین بر بافت‌های مشخص نشان می‌دهد، با توجه به فعالیت از مسیرهای علامت‌دهی متعدد این اتفاق می‌افتد (شکل ۱) مرور در ]۱۳[. گیرنده انسولین یک عضو گیرنده کلیه است و مانع گرفتن انسولین در این گیرنده با توجه به تغییرات ساختاری می‌شود که فعالیت‌هایی در سطح پلاسمای سلول به وجود می‌آورد ]۱۴[. این نتایج هم در درخشندگی خودکار گیرنده و هم درخشندگی دیگر مولکلو‌ل‌های پروتئینی وجود دارد. لایه‌های کناری گیرنده انسولین اعضای اشکال فرعی گیرنده

انسولین (IRS) هستند (مرور در ]۱۵[. این اعضای خانواده IRS در اهمیت نسبی‌شان در سلول‌های متفاوت و بافت‌ها متغیر هستند و بنابراین می‌توانند اعمال خاصی از انسولین را تدبیر کنند. درخشندگی پروتئین‌های IRS بر مقاومت تیروزین بر استخدام ملکول‌های علامت‌دهی در این پروتئین‌ها نتیجه می‌دهد. این به کارگیری معمولا توسط موانع درخشندگی شکل

عمده‌ای مانند (Src همولوژی ۲) قلمروها به میان می‌آید و کلیدی همچون علامت‌دهی ملکولی، کیناز PI3 است. به کارگیری کیناز PI3 به IRS1 (IRS-1) در درخشندگی اعضا نتیجه می‌دهد ]۱۶[، که منتهی به بکارگیری اعضا و فعالیت علامت‌های پایین کیناز (AKt)AKT1 است. در عوض، کیناز AKT، در درخشندگی دیگر پروتئین‌ها مشخص کننده‌هایی است که بسیار ناشناخته هستند.

به هر حال، چندین نشانه پایین از فعالیت AKT1 شامل [۱۷] (Mtor) FRAP و [۱۸]GSK است که منتهی به تحریک پروتئین ]۱۹[ و پخش گلیکوژن به ترتیب می‌شود. سرانجام، این تغییرات در تأثیرات متابولیک از انسولین همانطور که در بالا توضیح داده شد، نتیجه داده است. در پرورش سلول، به طور با اهمیتی در طی پیشرفت جنینی، انسولین یک فاکتور رشد است. تحریک تکثیر سلولی توسط انسولین از میان فعالیت راه کیناز Ras-Raf-MAP غیرمستقیم است ]۲۳-۲۰[. فعالیت این راه‌ها با توجه به توانایی محرک انسولین IRS1 به منع پروتئین (Grb2) GRB2 در ازدیاد سلول‌ها اتفاق می‌افتد. در عوض، این فعالیت‌ها، عامل (Sos) SOS در ژن نئوکلوتاید را تغییر می‌دهد، با توجه به فعالیت‌هایی از مسیر علامت‌دهی کیناز Ras-Raf-MAP منتهی می‌شود ]۲۰-۲۳[.

مکانیسم انتشار انسولین – انتشار انسولین به سختی توسط سطوحی از چرخه گلوکز کنترل می‌شود و به سطوح کمتری از اسیدهای آمینه ختم می‌شود (شکل ۲) (مرور در ]۲۴، ۲۵[. توانایی سلول‌های لوزالمعده در عملکردی به عنوان یک گیرنده گلوکز است که بسیار زیاد به اصطلاح ایزوفورم‌های مخصوص از گیرنده‌های گلوکز و گلیکوژن در این سلول‌ها مرتبط است. سلول‌های ایزوفورم GTR2 از انتقال دهنده گلوکز را بیان می‌کند که یک km برای انتقال گلوکز از ۲۰-۱۵ دارد. بنابراین، جریان گلوکز در این سلول‌ها به چرخه متمرکز گلوکز بستگی

دارد. علاوه بر آن، گلیکوکیناز سلول یک km تقریبا ۸ دارد که همچنین اجازه تکثیری از گلوکز – ۶ – فسفات به سطوح گلوکز محدود مرتبط می‌شود. بنابراین، سطوح بالای گلوکز بیشتر گلوکز – ۶- فسفات را تکثیر می‌کند که، از میان گلیکوسیس و اکسیدفسفات، به تولید ATP از ADP منتهی می‌شود. این سرعت افزایش درون یاخته‌ای از ATP به ADP در منع یک ATP حساس مجرای به غیر متعادل کردن اعضای پلاسما منتهی می‌شود که یک ولتاژ مرتبط به مجرای در سیتوسیس بیرونی از دانه‌های ترشحی شامل انسولین و آزادسازی انسولین در این چرخه را نتیجه می‌دهد. همچنین متابولیسم میتوچاندریال چندین متابولیسم دیگر را تکثیر می‌کند که توانایی تحریک ترشح انسولین ماورای تأثیرات نئوکتایدهای آدنین (نوعی باز پورین

بفرمول ) نشان می‌دهد. همچنین ازدیاد قند خون مزمن حرکت ژن‌های انسولین را فعال می‌کند در نتیجه در de novo ترکیب و پیوندی از انسولین به وجود می‌آید.
*حضور همیشگی و استحکام انسولین*- مکانیسم‌های ملکولی که نتیجه آنها در سلول‌ها مقاوم شدن در برابر انسولین است تنها شروعشان در معنی‌دار شدن آنها است ]۲۶[. در پرورش سلول، مقاومت می‌تواند با توجه به تکرار کمی از گیرنده انسولین اتفاق افتد. در بیماران دیابتی، تعداد کمی از تحقیقات نشان می‌دهد که تعداد گیرنده‌ها در نوارهای عایق‌بندی

شده از ماهیچه‌های اسکلتی شکم (بطنی) کاهش یافته است، اما در قسمت‌های عایق شده در بافت‌برداری از کبد نرمال بودند ]۲۸[. بیشتر مشاهدات ما از کمبود فعایت درگیرنده کیناز در این نمونه‌ها، توسط درجه‌ای از محرک انسولین تیروزین از گیرنده و IRS1 اندازه‌گیری می‌شد ]۲۸ و ۲۷[. بیشترین مقاومت انسولین با توجه به استحکام در ملکول‌های پایینی منفرد از گیرنده ظاهر می‌شود. برای مثال، در مراحل مقاومت انسولین، IRS1 می‌تواند در استحکام سراین (Serine) تابیده شود ]۲۹[ مرور در ]۳۰[. این تابندگی سراین با کاهش محرک انسولین تیروزین از IRS1 مرتبط است و در توانایی این پروتئین برای تعادل علامت‌دهی‌ها کاهش صورت می‌گیرد. با توجه به آن، فعالیت IRS می‌تواند همچنین توسط تنزیل درجه صورت

گیرد. در خطوط سلولی متفاوت، (برای مثال ، MEF و ، هم IRS1 و هم IRS2 (IRS-2) می‌توانند در همه جا حضور پیدا کنند و توسط اشکال مختلف کاهش یابند. این حضور همه جانبه توسط اشکال SOCS1 و SOCS3 غیرمستقیم می‌شوند، که نقشی به عنوان فاکتورهای شناسایی لایه‌ها در مسدود کردن زیر مجموعه RING از اشکال گوناگون دارد. علاوه بر بیانات گفته شده، این تنزیل درجه محرک‌های گوناگون از IRS1 و IRS2 در سلول‌ها و جستجوگر کبد پرورش یابند ]۳۳[. اشکال SOCS3 و SOCS1 با زیرگروه (VHL) از RING نشان داده

می‌شوند و توسط سیتوکیناز تحریک می‌شوند ]۳۴[. چنین استنباط‌هایی توسط عوامل فتنه‌انگیز به ویژه در تعداد بسیار زیادی از مشاهدات اخیر جلب توجه کرده است، پیشنهادی است که دیابت و مرض چاقی مراحل پیش- مهیج هستند و ظاهر شدن ورم (آماس) یک نقش مهمی در غیرمستقیم نشان دادن مقاومت در برابر انسولین است (مرور در ]۳۵[). دیگر تحقیقات همچنین یک نقشی برای تعادل سطوح IRS در نشان دادن مقاومت انسولین دارد. برای مثال، اکسید نیتریک (NO) در نشان دادن مقاومت انسولین به کار برده شد، برای مثال Inos بیهوش کرد موش‌هایی که به انسولین حساسیت بیشتری داشتند و بیشتر مقاومت انسولین در موش‌های مبتلا به مرض چاقی بود تا موش‌های وحشی ]۳۶[.

یک مکانیسم ممکن برای این تأثیرات توسط قیاسی از تنزیل درجه IRS1 مشخص شده است و توسط iNOS و NO در سلول‌های ماهیچه‌ای پیشرفت مشخص می‌گردد ]۳۷[. علاوه بر آن، دیگر سلول‌ها، مدل‌هایی از مقاومت انسولین را رشد می‌دهند مانند فشار تجزیه یا افشای مزمن در انسولین یا IGF1 (IGF-1) به تنزیل درجه سلول‌ها از IRS2 در نشان داده شده است ]۳۲[. تنزیل درجه IRS1 همچنین در انسولین مزمن اتفاق می‌افتد و سلول‌های CHO نشان می‌دهد که گیرنده انسولین یا IRS1 اظهار می‌کند ]۳۱[. مکانیسم‌های حقیقی و سیستم‌های پروتئولوتیک برای تنزیل درجه اشکال IRS در موقعیت‌های ناشناس باقی مانده مسئول هستند. با این وجود، این واضح است که تنزیل درجه اشکال IRS می‌تواند عاملی در

توسعه مقاومت انسولین باشد. علاوه بر آن، اطلاعات اخیر پیشنهاد می‌دهد که مقاومت همچنین می‌تواند بیشتر در سطح AKT1 با توجه به از دست دادن فعالیت علامت‌دهی ملکول‌ها وجود داشته باشد. برای مثال، تحریک های چربی‌دار توسط سیتروزین به همه‌گیر تبدیل می‌شود و AKT1 را از دست می‌دهد. با توجه به این، AKT1 همدیگر نشان می‌دهد که فعالیت ۶ مرتبط است و به عنوان یک همه‌گیر توسط یک مانع مسدود می‌شود ]۳۸[. سرانجام، به عنوان قسمت‌هایی از مسیر علامت‌دهی بهتر تعریف می‌شود، نقش‌های جدیدی برای همه‌گیر

شدن مشخص شده است. معمولا انسولین بیان کننده تولید گلوکز هپاتیک است و یک ویژگی کلیدی از مقاومت انسولین نوع دوم دیابت سبب افزایش گلوکز خارج از کبد توسط ژن‌های گلیکون است. انسولین این اثر را توسط بیان انتقال فعالیت از آنزیم‌های کدگذاری شده ژن‌ها در مسیر گلیکوژن نشان داده می‌شود. یافته‌های اخیر نشان می‌دهد که محرک‌های انسولین یکی از این فعالیتهای رونویسی، TORC2، است و این فسفوریت‌ها به یکی شدنشان و نشانی برای تنزیل درجه توسط اشکال مختلف COP1 منتهی می‌شوند ]۳۹[. یکی دیگر از

مکانیسم‌های ممکن برای شکل‌دهی علامت‌های انسولین از میان عبور و مرور گیرنده‌های انسولین است. مانند دیگر اعضای گیرنده‌ها، نتایج مسدود شده در گیرنده درونی همچنین می‌تواند در اعضای پلاسما دوباره ظاهر شود یا لیزین‌ها برای تنزیل درجه نشان داده شوند. در طی این رفت و آمد از میان سلول‌ها در پایانه‌ها، گیرنده فعال باقی می‌ماند ]۴۰[، و همچنین افزایش می‌یابد یا سرعت بیشتر عبور و مرور می‌تواند در تقیل علامت‌دهی‌ها نتیجه دهد. در مجراهای سلولی، همچون Hela و ۲۹۳HEK، بسیاری از گیرنده‌های تیروزین کیناز

همه‌گیر شدن محرک‌ها نشان داده شده است و چنین همه‌گیری به وضوح در پایین آوردن چرخه‌های گیرنده شامل می‌شود که توسط تحریک عبور و مرور گیرنده از اعضای پلاسما به لیزوسام است (مرور در ]۴۱[). به درستی، مداخله با درجه پایین از گیرنده (در سلول‌ها با شکل‌های متغیر از گیرنده اتفاق می‌افتد) یا اشکال همه‌گیر (برای جلوگیری از تداخل‌شان) در افزایش سطوح گیرنده نتیجه می‌دهد. در حالتی از EGF ]43،۴۲[ یا HGF ]44[ می‌تواند به انتقال سلول‌ها منتهی شود. اگر چه گیرنده‌های دوگانه مانند EGF، PDGF و گیرنده‌های HGF

به عنوان یک گونه همه جا شناخته شده‌اند، اما انسولین یا گیرنده‌های IGF1 تحت شرایط پرورش سلولی مشابه رخ می‌دهند و ستیزه‌گرانه با مشاهداتی برای این گیرنده‌های بسیار مشابه باقی می‌ماند ]۴۵،۴۶[. اگر چه این از یک نقش برای هماهنگی در ترتیب پایینی از گیرنده انسولین مانع ایجاد نمی‌کند، بنابراین دیگر اشکالی که گیرنده پروتئین نیستند همچنین به عنوان قسمتی از مراحل رفت و آمد به حساب می‌آیند. برای مثال CBLB (cb1-b) یک واحد پروتئینی است که چندین گیرنده واحد را در طی تحریک و از دست دادن توانایی پروتئینی داراست که سبب افزایش علامت‌دهی می‌شود ]۴۷،۴۴،۴۲[ (مرور در ]۴۸[. تشخیص ناکارآئی موش در CBLB ایزوفورم‌ها نشان می‌دهد که این موش‌ها توسط رژیم چاقی و مقاومت

انسولین حمایت می‌شدند ]۴۹[. بنابراین، این از دست دادن فعالیت CBLB می‌تواند گیرنده انسولین و یا افزایش در علامت‌دهی را تثبیت کند؛ به هر حال، این هم اکنون به وضوح تشخیص داده می‌شود.