فایل ورد کامل مقاله بررسی ایزومری در اکسیم مشتق‌شده از ترکیب ۲-(۴-ترسیوبوتیل-۱-سیکلوهگزنیل)-۴-ترسیوبوتیل سیکلوهگزانون؛ پژوهشی در شیمی آلی

توجه : به همراه فایل word این محصول فایل پاورپوینت (PowerPoint) و اسلاید های آن به صورت هدیه ارائه خواهد شد

 فایل ورد کامل مقاله بررسی ایزومری در اکسیم مشتق‌شده از ترکیب ۲-(۴-ترسیوبوتیل-۱-سیکلوهگزنیل)-۴-ترسیوبوتیل سیکلوهگزانون؛ پژوهشی در شیمی آلی دارای ۱۷۰ صفحه می باشد و دارای تنظیمات در microsoft word می باشد و آماده پرینت یا چاپ است

فایل ورد فایل ورد کامل مقاله بررسی ایزومری در اکسیم مشتق‌شده از ترکیب ۲-(۴-ترسیوبوتیل-۱-سیکلوهگزنیل)-۴-ترسیوبوتیل سیکلوهگزانون؛ پژوهشی در شیمی آلی  کاملا فرمت بندی و تنظیم شده در استاندارد دانشگاه  و مراکز دولتی می باشد.

توجه : در صورت  مشاهده  بهم ریختگی احتمالی در متون زیر ،دلیل ان کپی کردن این مطالب از داخل فایل ورد می باشد و در فایل اصلی فایل ورد کامل مقاله بررسی ایزومری در اکسیم مشتق‌شده از ترکیب ۲-(۴-ترسیوبوتیل-۱-سیکلوهگزنیل)-۴-ترسیوبوتیل سیکلوهگزانون؛ پژوهشی در شیمی آلی،به هیچ وجه بهم ریختگی وجود ندارد

---

بخشی از متن فایل ورد کامل مقاله بررسی ایزومری در اکسیم مشتق‌شده از ترکیب ۲-(۴-ترسیوبوتیل-۱-سیکلوهگزنیل)-۴-ترسیوبوتیل سیکلوهگزانون؛ پژوهشی در شیمی آلی :

مقدمه:
با پیدایش شیمی داروئی با تلفیق شیمی آلی سنتیتک، جنبه‌های فارماکلوژیک و اهداف بالینی به تحولی شگرف در علم داروسازی منتهی شد. تهیه ترکیبات رهبر توسط علم شیمی و تطبیق آن با مقاصد درمانی بوسیله مطالعات بالینی مسیر تحقیقات را به سمت تولید دسته‌های داروئی جدید سوق داده است. بی‌شک موفقیت علم پزشکی در سال‌های اخیر تا حد زیادی مرهون این

کشفیات است. البته پیشرفت در این زمینه به دور از مشکلات نبوده و عدم هماهنگی واحدهای مختلف از جمله «بالینی» در پذیرش و استفاده از داروهای جدید و یا بهره‌مند نبودن از روش‌های کنترل‌ شده موانعی بر سر راه تحقیقات به حساب می‌آمدند.

پزشکی امروز جهت بکارگیری روش‌های مطلوب به داروهائی با طیف اثر انتخابی‌تر و عوارض جانبی کمتر نیازمند است و این امر به جز در سایه تلاش‌های متخصصان شیمی داروئی محقق نخواهد شد، روندی که در تمام طول تاریخ علی‌رغم معضلات محدودیت‌ها و موانع بیشمار به همت دانشمندانی فرزانه به بهترین نحو پیش رفته و در آینده نیز تداوم خواهد یافت.

کلیات:
۱-۱- اکسیم‌ها و کاربرد آنها:
اکسیم‌ها به نحو گستر‌ده‌ای در خالص‌سازی و شناسائی ترکیبات کربونیل‌دار استفاده می‌شوند. [۱].

همچنین گروه عاملی اکسیم، آمید و لاکتام با داشتن خواص داروئی و بیولوژیکی متفاوت، کاربردی وسیع در فرآیندهای بیوسنتزی، کشاورزی، داروسازی و ساخت رنگ‌ها در صنعت دارند [۲].
ترکیبات کربونیل محافظت شده نظیر اکسیم‌ها به دلیل سهولت تهیه و پایداری خوب برای شیمیدانان آلی از ارزش زیادی برخوردارند و روش‌های مختلفی برای محافظت زدائی آنها گزارش

شده است. [۵-۳ ]. اکسیم‌ها حد واسط‌های مهمی در شیمی آلی‌اند که در تهیه آمین‌ها [۶]، آمیدها [۷] یا لاکتام‌ها [۸] و شناسایی آلدئیدها و کتن‌ها [۱] بکار می‌روند.
همچنین، همانطور که گفته شد، عامل اکسیم و مشتقات آن در اغلب ترکیبات داروئی وجود دارند [۹].

اکسیم‌ها کاربردهای درمانی وسیعی دارند از جمله این کاربردها:
– به عنوان آنتی دوت مسمومیت با گازهای جنگی
– به عنوان آنتی دوت مسمومیت با سموم ارگانو فسفره
– به عنوان ضد قارچ
– به عنوان علف‌کش
– به عنوان ضد کرم
– و ;
در این بخش سعی می‌گردد آثار فارماکولوژیک اکسیم‌ها و کاربردهای آنها بر اساس مقالات بدست آمده بررسی گردد.

۱-۱-۱- اثر اکسیم‌ها به عنوان آنتی دوت گازهای جنگی:
آسیب ناشی از مواد شیمیائی در عملیات نظامی برای اولین بار در جنگ جهانی اول (۱۹۱۸-۱۹۱۴) زمانی که گاز کلرین Chlorin Gase در یک باد ملایم از سیلندرهای بزرگ به محیط خارج انتشار یافت صورت گرفت. از آن پس مواد شیمیائی متعددی در جنگ جهانی اول بکار رفت در آن زمان از مواد تاول زائی به نام گاز خردل Mustardgas استفاده می‌شد که بالاترین آسیب جنگی را در آن زمان ایجاد کرد [۱۰].

در اواخر جنگ جهانی دوم گازهای اعصاب یا Nerve Gases توسط آلمانی‌ها کشف گردیدند. به همین دلیل گازهای عصبی سارین، سومان و تابون را عوامل G – می‌نامند. در سال ۱۹۵۵ دسته بزرگتری از گازهای عصبی در یک لابراتوار تجارتی تولید حشره‌کش کشف گردید. این ترکیبات تازه با عنوان عوامل V – شناخته شدند.
اکثر این ترکیبات در حین آزمایشاتی که برای تهیه حشره‌کش‌های ارگانو فسفره صورت می‌گرفت سنتز شدند. در این قسمت مهمترین این ترکیبات را مورد مطالعه قرار می‌دهیم:
تابون GA:
تابون (TABUN) در اواخر جنگ جهانی دوم توسط آلمان‌ها ساخته شد و در پایان جنگ یکی از تأسیسات تولیدی آن بدست روس‌ها افتاد. قدرت تابون حدوداً نصف سارین و یک چهارم سومان است.
LD50 آن از راه خوراکی ۴۰۰ میلی‌گرم به ازای هر فرد، از طریق جلدی ۱۰۰۰ میلی‌گرم، Lct50 (از راه تنفس) آن ۴۰۰ میلی‌گرم در دقیقه در مترمکعب می‌باشد.

تابون به شکل مایع و گاز قابل انتشار بوده و پایداری آن در هوای (هوای‌ آفتابی با وجود برف زمین) از ۱ تا ۲ هفته، در (هوای آفتابی توام با نسیم) از ۱ تا ۳ روز و در (هوای مرطوب توام با باد) ۱۵ دقیقه تا ۱۶ ساعت می‌باشد.

شکل ۱-۱- ساختمان گاز جنگی تابون
اگر چه قدرت اثر تابون به اندازه عوامل سمی دیگر نیست. لیکن بعلت پایداری نسبتاً زیاد در صحنه عملیات از نظر تاکتیکی حائز اهمیت است. با وجود تجزیه سریع آن در حضور رطوبت، در نتیجه عمل هیدرولیز سیانید هیدروژن ایجاد می‌شود که خود گاز خفه کننده خطرناکی محسوب می‌شود. همچنین بر اثر ترکیب آن با محلول‌های رفع آلودگی حاوی کلر، ترکیب شدیداً سمی کلرید سیانوژن تولید می‌شود [۱۱].

سارین GB:
این ترکیب (SARIN) ظاهراً یکی از مهم‌ترین عوامل رده G از گازهای عصبی می‌باشد. در صورت خالص بودن، مایع بی‌رنگی است که در درجه حرارت‌های عادی فرار بوده و گازی بی‌رنگ و بی‌بو ایجاد می‌کند. سارین به هر نسبتی با آب مخلوط شده و در محلول‌های قلیائی قوی یعنی با PH بالا سریعاً هیدرولیز می‌گردد. مواد حاصل از هیدرولیز عموماً غیر سمی هستند.

عمل هیدرولیز در PH بین ۴ تا ۷ که معمولاً PH محلو‌ل‌های رفع آلودگی در همین حدود است، بقدری آهسته صورت می‌گیرد که عملاً استفاده از چنین محلول‌هایی را بی‌فایده می‌سازد.
LD50 این عامل از طریق خوراکی ۱۰ میلی‌گرم، از طریق پوستی ۱۵۰۰ میلی‌گرم به ازاء هر فرد و Lct50 آن ۱۰۰ میلی‌گرم در دقیقه در متر مکعب می‌باشد.

شکل ۱-۲- ساختمان گاز جنگی سارین
سارین که تقریباً به همان سرعت آب تبخیر می‌شود. از دیدگاه نظامی یک عامل ناپایدار محسوب می شود پایداری آن در هوای (هوای آفتابی با وجود برف روی زمین) از ۱ تا ۲ روز در (هوای آفتابی توام با نسیم) و در (هوای مرطوب توام با باد) ۱۵ دقیقه تا ۴ ساعت می‌باشد.
خطر عمده سارین از طریق تنفسی است، بطوری که با زدن ماسک محافظت کامل ایجاد خواهد شد [۱۱].

سومان GD:
خصوصیات مهم سومان (SOMAN) اثر سریع و بسیار پایدار آن است که به علت مقاومتش در برابر فعال کننده‌های معمولی کولین استراز به سختی از بین می‌رود شایع شده که به دلیل همین خصوصیت روس‌ها سومان را بر گازهای عصبی دیگر ترجیح داده و آنرا بصورتی در آورده‌اند که بسیار پایدار و قابل استفاده بوسیله انواع جنگ افزارها می‌باشد.

شکل ۱-۳- ساختمان گاز جنگی سومان
این عامل نیز در حالت خالص بی‌رنگ بوده و بخار حاصل از آن بوی کافور دارد. سومان غلیظ و پایدار شده، در غرب VR-55 نامگذاری شده است که سمیت آن نسبت به تابون ۴۰ برابر و نسبت به سارین ۲۰ برابر می‌باشد و فقط ۱۵-۵ میلی‌گرم از آن کشنده می‌باشد.
LD50 سومان معمولی از طریق خوراکی ۱۰ میلی‌گرم، از طریق پوستی ۱۲۰۰ میلی‌گرم به ازای هر فرد، Lct50 آن ۷۰ میلی گرم در دقیقه در م

ترمکعب می‌باشد. پایداری آن در از ۱ تا ۶ هفته، در از ۱ تا ۳ روز و در از ۳ ساعت تا ۳ روز است.
عامل VX:
این ترکیب اولین بار در سال۱۹۵۵ به منظور دستیابی به حشره‌کش‌های جدی تهیه گردید خواصی که باعث اهمیت VX از دیدگاه نظامی شده است. پایداری و قدرت نفوذ آن از طریق پوست می‌باشد.

شکل ۱-۴- ساختمان عامل VX
VX در درجه حرارت معمولی مایعی غیر فرار بوده و حلالیت آن در آب بین ۱ تا ۵ درصد است. عامل VX در مقایسه با سارین از خود مقاومت نشان می‌دهد (حتی در محلول قلیائی) این ماده بعلت تبخیر تدریجی می‌تواند مدت‌ها منطقه هدف را آلوده نگهدارد، همچنین می‌تواند توسط گیاهان جذب شده و کشنده باشد. به نظر می‌رسد که موثرترین روش انتشار این عامل بصورت آئروسل باشد که در این صورت از طریق دستگاه تنفسی و پوست جذب می‌شود. بدین جهت در صورت استعمال VX توسط دشمن انجام عملیات حفاظتی مشکل خواهد بود، چرا که زدن ماسک تنها نمی‌تواند از ایجاد مسمومیت حاد و کشنده توسط آن جلوگیری نماید.
برای محافظت کامل بایستی کلیه بدن با لباس‌های غیرقابل نفوذ پوشانده شود. LD50، VX از طریق خوراکی ۵ میلی‌گرم از طریق پوستی ۱۰-۵ میلی‌گرم به ازاء هر فرد، Lct50 آن ۳۶ میلی گرم در دقیقه در مترمکعب می‌باشد. پایداری در از ۱ تا ۱۶ هفته و در از

۳ تا ۲۱ روز و در از ۱ تا ۱۶ هفته می‌باشد.
Nerve Agent‌ها که در ارتش به عنوان جنگ افزارهای شیمیائی به کار می‌روند، این ترکیبات مهار کننده قوی آنزیم استیل کولین استراز هستند. این آنزیم مسئول خاتمه دادن به عملکرد استیل کولین در سیناپس‌های کولیزژیک است. این ترکیبات به دلیل مهار آنزیم استیل کولین استراز، منجر به تجمع استیل کولین در سیناپس‌های سیستم مرکزی و محیطی و تحریک بیش از حد گیرنده ه

ای کولیزژیک پس سیناپسی می‌شود. در حیوانات و انسان سمیت شدیدی دارند. ترکیبات ارگانو فسفره‌ای که تحت عنوان Nerve Agent‌ها از آنها یاد می‌شود مثل ‌سومان، تابون، سارین و VX و ; بسیار سمی بوده و یکی از خطرناکترین جنگ افزارهای شیمیائی محسوب می‌شوند. قوانین کنوانسیون سلاح‌های شیمیائی، ساخت، گسترش، نگهداری و استفاده از این ترکیبات را ممنوع اعلام کرده است. ولی علی‌رغم آن جهان با گسترش سریع این عوامل روبرو شده است. این موضوع تهدیدی برای ارتشیان و توده مردم به شمار می‌رود.

شناخت مکانیزم پایه سمیت ترکیبات ارگانو فسفره منجر به ساخت ترکیبات درمانی فارماکولوژیک شده است. درمان استاندارد و رایج این گونه سمومیت‌ها شامل استفاده از یک آنتاگونیست گیرنده‌های موسکارینی برای بلاک تحریک بیش از حد گیرنده‌های کولیزژیک توسط استیل کولین و همچنین استفاده از یک اکسیم برای احیای آنزیم مهار شده است. کارهای آزمایشگاهی زیادی برای شناخت کینتیک و فارماکودینامیکی ترکیبات متنوعی از اکسیم‌ها که به عنوان آنتی دوت مطرح هستند انجام شده است. [۱۲]
خواص فیزیکی و شیمیائی عوامل عصبی:
عوامل عصبی رده G با اینکه در حالت عادی مایع می‌باشند ولی فراریت نسبتاً زیادشان باعث می‌شود که قابلیت انتشار به شکل گازها را داشته باشند. این مواد عموماً بی‌رنگ و بی‌بو بوده و یا تقریباً چنین حالتی دارند. و نه تنها از راه تنفس و چشم بلکه از طریق پوست و مجاری ترشحی و غیره ; نیز جذب می‌شوند و در محل جذب یا دیگر قسمت‌های بدن ایجاد تحریک و یا حس دیگری نمی‌کنند.
عوامل رده V نیز عموماً مایعاتی بی‌رنگ و بی‌بو هستند ولی برخلاف عوامل G در شرایط عادی قابلیت تبخیر شدن ندارند با این وجود آنها را می‌توان به شکل مایع و یا آئروسل (اسپری) در آورد که در این حالت در غلظت‌های کمتر از عوامل G از طریق تنفسی و پوست تلفات مشابهی را ایجاد می‌کنند.
بعضی از خواص فیزیکی عوامل عصبی در جدول زیر نشان داده شده است.

GA GB GD VX
وزن مولکولی ۱۳/۱۶۲ ۱۰/۱۴۰ ۱۸/۱۸۲ ۳۸/۲۶۷
نقطه جوش
۲۴۶ ۱۴۷ ۱۶۸ ۲۹۸
نقطه انجماد
۵۰- ۵۶- ۵۰- ۵۱-
دانسیته در
۰۷۳/۱ ۰۸۸/۱ ۰۲۲/۱ ۰۰۸/۱
فراریت در

۶۱۰ ۲۱۹۰۰ ۳۰۶۰ ۵/۱۰
عوامل عصبی با حلال‌های قطبی و غیر قطبی قابل اختلال بوده و در PH خنثی و اسیدی ضعیف به آهستگی هیدرولیز می‌شوند. واکنش هیدرولیز در شرایط اسید و باز قوی خیلی سریع‌تر می‌شود و سمیت مواد حاصله نسبت به ترکیبات اصلی به طور قابل ملاحظه‌ای کمتر است.
عوامل عصبی به شکل مایع و گاز قادر به عبور از لباس‌های عادی، چرم، پوست می‌باشند. اما از پلاستیک خصوصاً پلاستیک بوتیل و مواد مصنوعی مانند پلی استرها به سختی رد می‌شوند (در اغلب موارد نفوذ از این مواد غیر ممکن است). البته قابلیت و مقدار نفوذ گاز به عواملی چون تعداد لایه‌های لباس و سرعت باد در هوای آزاد بستگی دارد.

الف) ساختار شیمیائی و ویژگی اکسیم‌ها:
ترکیباتی که جزء اکسیم‌ها (RCH=N-OH) هستند به نیتروژن کواترنر حلقه پریدینیوم متصل شده و آنزیم مهار شده را با دفسفریلاسیون جایگاه فعال آن احیا می‌کنند.
نیتروژن کواترنز مولکول آنتی دوت را بوسیله واکنش با یک سایت آنیونیک به مکان مناسب در جایگاه فعال آنزیم هدایت می‌کند.
احیای آنزیم با حمله نوکلئوفیل اکسیم به فسفر شروع شده و یک ترکیب
Oxime- Phosphnate از جایگاه فعال آنزیم جدا می‌شود.
جایگاه استری احیا شده مجدداً قادر خواهد بود به استیل کولین متصل شده و آن را بشکند. چندین نوع اکسیم بالقوه به عنوان آنتی دوت در مسمومیت با ارگانو فسفره‌ها مناسب هستند. ساختار پایه آنها شبیه به هم است و فقط در تعداد حلقه‌های پریدینیوم و جایگاه گروه اکسیم در حلقه‌ تفاوت دارند. مهم‌ترین اکسیم عبارتند از:
پیرالیدوکسیم (۲- Pyridinum aldoxime-N-methyl chlorde)
اوبیدوکسیم (bis-/4 pyridinium aldoxime-N-methyl/etther dichoride)
متوکسیم (N,N-methylen/4-pyridinium aldoxime/dichloride)

(۴- amino car bonyl-pyridinium-1- methyle-neoxy- -(hydroxy iminomethyl) – – methyl pyridinium dichloride monoy drate).

شکل ۱-۵- ساختمان شیمیائی اکسیم‌ها

پایداری اکسیم در محلول‌های آبی یک ویژگی شیمیائی بسیار مهم است، زیرا در کاربردهای درمانی باید از پیش آماده و نگهداری شوند. پیرالیدوکسیم و اوبیدوکسیم و متوکسیم نسبتاً در آب پایدار هستند و می‌توانند به صورت محلول نگهداری شوند، HI-6 و HLO-7 در آب ناپایدار بوده و باید به صورت پودر‌های لیوفلیزه نگهداری شوند. این اکسیم‌ها به سرعت در محیط آبی تجزیه می‌شوند. نیمه عمر تجزیه ۱ mM از محلول هر یکی از این H – اکسیم‌ها در حدود ۱۲ ساعت است [۱۱].
ب) فارماکوکینتیک اکسیم‌ها:
با توجه به اطلاعات تجربی اولیه غلظت پلاسمائی لازم برای مقابله با اثرات سمی ترکیبات ارگانو فسفره در Invivo که شامل بلاک نروماسکولار، برادی کاردی، هایپوتانسیون، نقصان تنفسی، تعیین شده بود. پس از آن این رقم به عنوان حداقل غلظت بسیاری از اکسیم‌ها صرفنظر از ماهیت و وزن مولکولی، برای ایجاد خاصیت آنتی‌دوتی آنها در نظر گرفته شد.

تزریق عضلانی پیرالیدوکسیم به داوطلبان انسان با دوز در زمان ۵ تا ۱۰ دقیقه غلظت پلاسمائی را ایجاد کرد و به مدت ۵۰ تا ۵۵ دقیقه سطوح بالاتر از این آستانه را حفظ نمود.
تزریق عضلانی HI-6 با مقادیر ۲۵۰ یا ۵۰۰ میلی گرم در عرض ۴ تا ۶ دقیقه غلظت پلاسمائی را ایجاد کرده و به ترتیب ۱۲۵ و ۲۰۰ دقیقه این غلظت را حفظ کردند.

به طور مشابه تزریق عضلانی اوبیدوکسیم با دوز غلظت پلاسمائی را در عرض ۵ دقیقه ایجاد کرد و در حدود ۲ تا۳ ساعت آن را حفظ نمود. فارماکوکینتیک HLO-7 شبیه HI-6 است. Eyer و همکارانش نشان دادند میانگین نیمه عمر جذب HLO-7 در حدود ۱۴ دقیقه پس از تزریق عضلانی است. حداکثر غلظت پلاسمائی حدوداً ۳۰ دقیقه پس از تزریق ایجاد می‌شود و حذف آن با کینتیک درجه یک با نیمه عمر ۴۵ دقیقه انجام می‌گیرد. لیکن در بعضی مقالات عنوان شده که غلظت یک آستانه متصورانه برای تأثیر آنتی دوت در مقابل اثرات سمی ارگانو فسفره است.

شیلوف و کلمنت نشان داده‌اند که غلظت پلاسمائی از HI-6 یا غلظت از پیرالیدوکسیم (‍Pralidoxime) می‌تواند ۵۰ درصد رت‌ها را در مقابل دوز سه برابر LD50 سارین، بعد از تزریق آتروپین محافظت کند.
از طرف دیگر غلظت پلاسمائی از اوبیدوکسیم برای ایجاد اثرات مشابه لازم است. به همین دلیل غلظت پلاسمائی که در سال ۱۹۶۱ به عنوان دوز آستانه در نظر گرفته شده نمی‌تواند برای تمامی اکسیم‌ها دقیق باشد و باید از نو محاسبه گردد [۱۱].
ج) سمیت اکسیم‌ها:
اطلاعات دقیق در مورد خاصیت کشندگی اکسیم‌ها در جدول ۱ خلاصه شده است. برای موش، LD50 (وریدی) پیرالیدوکسیم و HI-6 برابر است و بیشتر از دوز اوبیدوکسیم می‌باشد. در تزریق عضلانی نیز چنین ارتباطی وجود دارد و همگی آنها کمتر از LD50 متوکسیم هستند. به همین دلیل به نظر می‌رسد متوکسیم کمترین سمیت (بیشترین LD50) را داشته باشد. پس از آن به ترتیب پیرالیدوکسیم، HI-6 در نهایت اوبیدوکسیم با بیشترین سمیت قرار دارند.

در رت LD50 (وریدی) پیرالیدوکسیم کمی بیش از اوبیدوکسیم است. در تزریق عضلانی نیز چنین ارتباطی وجود داشته و کمتر از LD50 معادل از متوکسیم، HI-6 و HLO-7 است. به همین دلیل می‌توان نتیجه گرفت متوکسیم، HI-6 و HLO-7 سمیت کمتری نسبت به پیرالیدوکسیم دارد و اوبیدوکسیم بیشترین سمیت را از خود نشان می‌دهد.

در خوکچه هندی LD50 عضلانی در مورد پیرالیدوکسیم و HI-6 برابر بوده و بیشتر از اوبیدوکسیم می‌باشد. به طور مشابه LD50 وریدی پیرالیدوکسیم بیشتر از اوبیدوکسیم در خرگوش می‌باشد. در نتیجه اوبیدوکسیم بیشترین سمیت را در حیوانات کوچک آزمایشگاهی ایجاد می‌کند. فلج تنفسی عامل اصلی سمیت در آلدوکسیم‌های پیریدینی که در اکسیم‌های رایج وجود دارد، می‌باشد. در نتیجه مرگ در اثر فلج تنفسی در مسمومیت با اکسیم‌ها بسیار متحمل است.

جدول ۱-۱- خاصیت کشندگی اکسیم‌ها
د) خاصیت فعالیت بخشی مجدد در In-vitro:
عموماً تأثیرات احیا کنندگی یک اکسیم با حمله نوکلئوفیل جزء اکسیمی که در حلقه پریدنیوم وجود دارد و افینیتی آن به آنزیم مهار شده مشخص می‌شود. گرچه اکسیم‌ها از نظر جایگاه گروه اکسیم در حلقه پریدنیوم با یکدیگر تفاوت دارند ولی خاصیت احیا‌کنندگی آنهابا هم قابل مقایسه است. زیرا ساختار اولیه آنها بسیار مشابه می‌باشد. افینیتی اکسیم‌ها به آنزیم تنها با ثابت تفکیک آنزیم ـ

ترکیب اکسیمی Kdis مشخص می‌شود. هر چه Kids بیشتر باشد افینیتی اکسیم به آنزیم کمتر می‌باشد. افینیتی اکسیم به آنزیم مهار شده توسط ارگانو فسفره به ثابت تفکیک آنزیم مهار شده ـ ترکیب اکسیمی KR بستگی دارد. هر چه KR بیشتر باشد افینیتی ترکیب به آنزیم مهار شده کمتر است.

افینیتی با فاکتورهای فیزیکو شیمیائی مختلفی تعریف می‌شود، مثل سازگاری استری، تأثیرات الکترواستاتیک واکنش‌های هیدروفوبیک، شکل و اندازه و گروه های عامل مولکول. توانائی اکسیم‌ها در احیای آنزیم مهار شده در Invitro با پارامترهای کینتیکی که در جدول ۱-۲- به صورت خلاصه آورده شده، تعیین می‌شود.

اکسیم‌ها بر اساس افینیتی به آنزیم تنها و آنزیم فسفونیله شده (KR, Kdis) و توانائی احیای آنزیم مهار شده به دو گروه تقسیم می‌شوند که ثابت سرعت احیای آنزیم مهار شده و تنها به ترتیب درجه یک و درجه دو خواهد بود.( و( Krو هرچه این ثابت سرعت بیشتر شود، سرعت احیای آنزیم

مهار شده توسط اکسیم بیشتر خواهد بود. پیرالیدوکسیم و اوبیدوکسیم افینیتی کمی به آنزیم تنها و آنزیم فسفونیله شده دارند. در حالی که H- اکسیم‌ها افینیتی بسیار بیشتری از خود نشان می‌دهند. این موضوع به قدرت اکسیم‌ها در احیای آنزیم مهار شده در In-Vitro ارتباط دارد. پیرالیدوکسیم و اوبیدوکسیم احیا کننده‌های ضعف و H- اکسیم‌ها بسیار خوب هستند. این تفاوت در احیای آنزیم در
in-vitro به ویژه در مورد سومان بسیار مطرح است. برای مثال اوبیدوکسیم مهار آنزیم توسط سومان را بدتر می‌کند. متوکسیم افینیتی کمی به آنزیم مهار شده توسط سارین و سومان دارد و احیا کننده ضعیفی در این مورد به شمار می‌آید.

توضیح اختلاف در قدرت احیای آنزیم در تغییرات کنفیگوراسیون مولکول است که در اثر اتصال ترکیبات ارگانوفسفر به جایگاه فعال آنزیم رخ می‌دهد. زمانی که آنزیم فسفونیله می‌شود فضای اطراف جایگاه فعال آن محدود شده و اتصال نیتروژن کواترنر در ترکیبات احیا کننده، حمله نوکلئوفیلیک آن را دشوار می‌سازد. در مورد H- اکسیم‌ها علی‌رغم این کاهش قدرت اتصال، افینیتی آنها به آنزیم مهار شده نسبتاً بالاست و به همین دلیل احیا‌کننده‌های خوبی در in-vitro به شمار می‌آیند. از طرف دیگر پیرالیدوکسیم و اوبیدوکسیم افینیتی کمی به آنزیم مهار شده دارند. و قدرت احیاکنندگی آنها بسیار کمتر از H- اکسیم می‌باشد. GF که یک ترکیب ارگانو فسفره است قدرت اتصال متوکسیم به آنزیم مهار شده را افزایش داده و این کار را با بهبود جهت‌گیری متوکسیم در حفره آنزیم انجام می‌دهد. این موضوع قدرت احیاکنندگی خوب متوکسیم را در مقایسه با سایر ترکیبات در مورد مسمومیت با GF در in-vitro نشان می‌دهد.
هـ) خاصیت احیاکنندگی در in-vivo:
خاصیت احیاکنندگی اکسیم‌ها در in-vitro معمولاً با تأثیرات آنها در in-vivo مرتبط است و در جدول ۱-۳- به آن اشاره شده است.
جدول ۱-۳- خاصیت احیا کنندگی اکسیم‌ها در in-vivo
پرالیدوکسیم، اوبیدوکسیم و متوکسیم خاصیت احیاکنندگی ضعیفی در مورد آنزیم مهار شده با سومان چه در سیستم‌ عصبی محیطی و چه در سیستم عصبی مرکزی از خود نشان می‌دهد.
H- اکسیم‌ها به طور چشمگیری تأثیرات بیشتری در این زمینه دارند

گرچه میزان احیاکنندگی آنها در سیستم عصبی مرکزی به دلیل نفوذ کم آنها از سد خونی‌ـ مغزی رضایت بخش نیست. با این حال بعضی تحقیقات نشان داده‌اند H- اکسیم‌ها در مسمومیت با سومان از BBB در مقادیر کافی برای ایجاد اثرات فیزیولوژیک و بیوشیمیائی عبور می‌کند.

(نمودار ۱-۱-)
پیرالیدوکسیم و اوبیدوکسیم در مورد مسمومیت با GF در in-vivo بسیار ضعیف هستند ولی H- اکسیم‌ها در این مورد خوب عمل می‌کنند. کارائی متوکسیم در این زمینه در
in-vivo به خوبی اثراتش در in-vitro نیست. این موضوع نشان می‌دهد کارائی درمانی صرفاً به افینیتی اکسیم‌ به آنزیم مهار شده بستگی ندارد و سایر عوامل مثل فارماکوکینتیک ممکن است نقش مهمی بازی کند.

(نمودار ۱-۲-)
توانائی پیرالیدوکسیم و اوبیدوکسیم و متوکسیم برای احیاء آنزیم مهار شده توسط سارین در دیافراگم و مغز رت نسبتاً پایین است. متوکسیم اثرات بهتری در in -vivo نسبت به
in-vitro در مورد سمیت با سارین از خود نشان می‌دهد . H- اکسیم‌ها در سمیت با سارین بخصوص در دیافراگم بسیار خوب عمل می‌کنند. همچنین علی‌رغم وجود نیتروژن کواترنر که نفوذ آنها را به CNS کم می‌کند اثرات خوبی دارند.

و) اثربخشی درمانی اکسیم‌ها:
اثربخشی درمان اکسیم‌ها معمولاً با نسبت حفاظتی LD50 ترکیبات ارگانو فسفره در حیوان دریافت کننده درمان در مقایسه با LD50 در حیوان محافظت نشده تعیین می‌شود. بیشتر اطلاعات بدست آمده از تجربیاتی است که در آنها از آتروپین و اکسیم به عنوان آنتی‌دوت با هم استفاده شده زیرا این روش در پروتوکل درمانی نظامی پذیرفته شده است و اثرات بهتری نسبت به استفاده جداگانه هر یک از این ترکیبات دارد.

تابون در برابر اثرات حفاظتی اکسیم‌ها در بسیاری از گونه ها از خود مقاومت نشان می‌دهد. اوبیدوکسیم نسبت به پیرالیدوکسیم و HI-6 در موش برتری دارد ولی در رت این گونه نیست. کارائی پیرالیدوکسیم و HI-6 در خوکچه هندی با یکدیگر قابل مقایسه است. در مورد اوبیدوکسیم اطلاعاتی در دسترس نیست.

این اطلاعات منتشر شده نشان می دهند که ترکیب داروهای آنتی کولینرژیک با اکسیم‌های رایج (پیرالیدوکسیم و اوبیدوکسیم) و یا H ـ اکسیم‌ها (HI-6) به میزان کافی در کاهش سمیت ناشی از تابون مؤثر نیست.
معکوس کردن اثرات زیان‌آور تابون بسیار دشوار است و این به علت وجود زوج الکترون آزادی است که روی نیتروژن آمیدی قرار دارد که حملات نوکلئوفیلیک اکسیم‌ها را تقریباً غیرممکن می‌سازد. افیکیسی اکسیم‌ها در مقابل سارین که از کارهای تجربی بدست آمده وابسته به گونه حیوان است. بیشتر تحقیقات نشان می دهند. پیرالیدوکسیم و اوبیدوکسیم در این زمینه اثرات متوسط و قابل مقایسه‌ای در موش و رت و اثرات نسبتاً بالائی در خوکچه هندی دارند. HI-6 بسیار بیشتر از پیرالیدوکسیم و اوبیدوکسیم در موش و رت مؤثر است ولی در خوکچه هندی اثرات کمتری دارد. ترکیب HI-6 به اضافه آتروپین نسبت به سومان صرفنظر از گونه حیوان به طور قابل ملاحظه‌ای مؤثر است.
پیرالیدوکسیم و اوبیدوکسیم در پستانداران قدرت محافظت کنندگی در برابر سمیت با دوز‌های فوق کشنده سومان را ندارند. سومان یکی از گازهای جنگی بسیار مقاوم به درمان‌های آنتی دوتی است زیرا در بدن به آهستگی آزاد شده و آنزیم استیل کولین استراز فسفونیله شده به سرعت دچار aging می‌شود. این aging سریع اثرات احیاکنندگی اکسیم‌ها را خنثی کند.

Vx به اثرات درمانی تمامی اکسیم‌ها جواب می‌دهد. ترکیبات حاوی آتروپین و پیرالیدوسیم، اوبیدوکسیم یا HI-6 همگی به شدت در مقابل Vx در رت و به خوبی در موش مؤثر هستند.
پیرالیدوکسیم در خوکچه هندی قویاً علیه Vx مؤثر است.

جدول ۱-۴- درمان مسمومیت با گاز‌های جنگی با اکسیم و آتروپین
پوتنسی درمانی اکسیم‌ها از طریق مقایسه دوز متوسط مؤثر ED50 آنها که از مرگ رت ها پس از مسمومیت با دوز‌های فوق کشنده با ترکیبات ارگانو فسفره جلوگیری می‌کند با ترکیب آنها با همان دوز از آتروپین قابل ارزیابی است.
اطلاعات منتشر شده در جدول ۵ خلاصه شده است، به طور واضحی نشان می‌دهد پیرالیدوکسیم قادر به جلوگیری از مرگ و میر رت‌ها با دوز‌های فوق کشنده هر یک از گاز‌های جنگی نیست.
اوبیدوکسیم و متوکسیم قادر به حفاظت رت‌ها در برابر سارین و GF هستند ولی در مقابل سومان بی‌اثر هستند. به علاوه برای ایجاد تأثیرات اوبیدوکسیم در این مدل آزمایشگاهی به دوز‌هایی نیاز است که بسیار بیشتر از دوزهای پیشنهادی برای انسان می‌باشد، (در حدود %۲ LD50 ) و این دوز Safty کمی دارد. این کار نامناسب است زیرا نشان می‌دهد که برای تأثیر اوبیدوکس

اکسیم‌های HI-6 و HLO-7 با دوز‌های قابل مقایسه با دوزهای مناسب برای انسان می‌توانند رت‌ها را در برابر دوز‌های فوق کشنده از گاز‌های جنگی از جمله سومان محافظت کنند، نسبت ایمنی H- اکسیم‌ها بالاست و این نشان دهنده Safe بودن آنهاست.

جدول ۱-۵- قدرت آنتی دوتی و ایمنی اکسیم‌ها در مسمومیت با گاز‌های جنگی
اطلاعات نشان می‌دهند که اثرات درمانی اکسیم‌ها به عوامل بسیاری بستگی دارد. یک عامل مهم نوع گاز جنگی است زیرا بعضی ترکیبات مثل سومان و تابون روند درمانی مشکلی را ایجاد می‌کنند. در حالی که سایر گازها مثل Vx به درمان های رایج آنتی دوت به خوبی جواب می‌دهند. سایر عوامل عبارتند از: راه تجویز آنتی دوت و راه ورود گاز‌های جنگی و زمان شروع درمان.

نتایج بدست آمده در مورد حساسیت حیوانات آزمایشگاهی با برون گرائی نمودارها قابل تعمیم به انسان هستند. خوکچه هندی و پریمات ها برای درمان مسمومیت با گازهای اعصاب بسیار به انسان نزدیک هستند.

عموماً H- اکسیم‌ها آنتی دوت‌‌های امیدوار کننده‌ای در مورد گازهای جنگی هستند. زیرا قادر به حفاظت از حیوانات آزمایشگاهی در مقابل اثرات سمی بوده و پس از دوزهای فوق کشنده جان حیوان را نجات می‌دهند. این ترکیبات از پیرالیدوکسیم و اوبیدوکسیم به ویژه در مورد مسمومیت با سومان مؤثرتر هستند.
ز) توصیه‌های بالینی:
در صورت مواجهه با ترکیبات جنگی ارگانو فسفره و پس از مشاهده اولین علائم مسمومیت باید درمان با آتروپین، اکسیم و دیازپام از طریق تزریق داخل عضلانی با سرنگ‌های از قبل پر شده انجام شود. سه نوع اکسیم در اختیار هستند:
پیرالیدوکسیم به صورت املاح متان سولفونات، متیل سولفات و کلراید. اوبیدوکسیم کلراید و HI-6 کلراید.

قربانیانی که پس از دریافت اولین مرحله درمان هنوز دارای علائم هستند به دوزهای بیشتری از اکسیم و آتروپین برای کاهش علائم کولیزژیک و احیای آنزیم مهار شده نیاز دارند.
مهمترین راه برای دستیابی به یک سطح خونی پایدار از اکسیم‌ها هنوز قابل بحث است. طرح‌هائی در مورد استفاده از دوزهای بولوس از اکسیم‌ها با تزریق داخل وریدی در جبهه جنگ تنها راه کاربردی است.

گرچه در بعضی موارد حساس از طریق داخل عضلانی نیز می‌توان دارو را تجویز کرد. روش دیگر برای تجویز اکسیم‌ها انفوزیون پیوسته داخل وریدی است.
پیشنهاد شده است که در غیاب بهبودی بالینی، تجویز اکسیم‌ها بیشتر از ۲۴-۴۸ ساعت دیگر قادر به احیای آنزیم نخواهد بود.
پس از مصرف اکسیم‌ها عوارض جانبی پدید می‌آید تزریق سریع داخل وریدی پیرالیدوکسیم باعث خواب آلودگی، سردرد، اختلال بینائی، تهوع، سرگیجه، تاکی کاردی، افزایش فشار خون، هایپرونتیلاسیون و ضعف عضلانی می‌شود.
اوبیدوکسیم باعث کاهش فشار خون، احساس گرمی در صورت می‌شود. همچنین می‌تواند باعث ایجاد یک درد مبهم در محل تزریق عضلانی شود. به علاوه اختلال عملکرد کبد پس از چندین بار مصرف آن دیده شده است. HI-6 اثرات جانبی مشابهی ایجاد خواهد کرد [۱۱].

۱-۱-۲- اثر اکسیم‌ها به عنوان آنتی دوت سموم ارگانو فسفره:
بیش از صد ترکیب ارگانو فسفره در دنیا موجود است، طول مدت و شدت سمیت با این ترکیبات به نوع ترکیب و راه تماس با آن بستگی دارد.

الف) مکانیزم عمل آفت کش‌های ارگانو فسفره:
آفت کش‌های ارگانو فسفره معمولاً استر، تیول استر یا مشتقات اسید انیدر از اسیدها حادی فسفر می‌باشند.

R1 و R2 معمولاً گروه‌های ساده الکیل یا آریل هستند که ممکن است به طور مستقیم به اتم فسفر متصل شوند یا از طریق O یا S متصل شوند. همچنین ممکن است R1 اتصال مستقیم و R2 اتصالات فوق الذکر را داشته باشد.
در Phosphoro amidates، کربن از طریق یک گروه آمینی به فسفر متصل می‌شود.
گروه x به عنوان گروه ترک کننده در نظر گرفته می‌شود و می‌تواند از گروه‌های آلیفاتیک، آروماتیک یا هتروسیکلیک باشد که به فسفر متصل می‌شوند. اتم با پیوند دوگانه ممکن است گوگرد با اکسیژن باشد و به ترکیبات مرتبط به آنها به ترتیب فسفر و تیولات‌ها و فسفات‌ها گفته می‌شود.

(Phosphates, Phosphoro Thioates). آنالوگ P=O در یک استر تیولات Thioate ester تحت عنوان Oxon نامیده می‌شود.
آفت‌ کش‌های ارگانو فسفره با استیل کولین استراز و با سایر استرازها مثل سودوکولین استراز وارد واکنش می‌شوند. در مرحله اول ترکیب ارگانو فسفره باید به شکل اکسون P=O باشد، ترکیبات تیولات P=S با این شکل مهار کننده‌های مهمی به شمار نمی‌آیند، ولی در بدن موجود زنده به شکل فعال P=O در می‌آیند. مهار آنزیم که همراه با علائم مسمومیت است ممکن است یک یا چند روز پس از تماس با ترکیب ارگانو فسفره ایجاد شود [۱۳].

بسیاری از آفت‌ کش‌های تیولات حاوی مقادیری از اکسون هستند که از طریق اکسیداسیون هوائی ایجاد می‌شود به همین دلیل تخمین زمان شروع علایم از روی فرمولاسیون دشوار است. پس از تشکیل کمپلکس میکائیلیس یک سرین ویژه در پروتئین با از دست دادن گروه ترک کننده x فسفریله می‌شود. این یک واکنش پیش رونده است که به تشکیل یک اتصال کووالانت پایدار میان ترکیب ارگانو فسفره و آنزیم می‌انجامد و باعث مهار فعالیت کاتالیتیک آنزیم می‌شود. پس از مهار آنزیم دو واکنش دیگر ممکن است انجام شوند. واکنش احیاء ممکن است به طور همزمان رخ دهد ولی با سرعت بسیار پائینی انجام می‌شود که به ماهیت گروه متصل شده و پروتئین آنزیم بستگی دارد. سرعت این واکنش از طریق افزودن عوامل نوکلئوفیلیک بیشتر می‌شود.
واکنش Ageing شامل جدا شدن یک یا چند پیوند در زنجیر R-O-P است که با از دست دادن R و تشکیل باقیمانده فسفونیک اسید که همچنان به پروتئین متصل است همراه می‌باشد. این واکنش Ageing نامیده می‌شود زیرا یک روند آهسته است و محصول آن به عوامل احیا کننده نوکلئوفیل پاسخ نمی‌دهد.
سرعت Ageing به عوامل مثل PH، دما و ساختار گروه R بستگی دارد. وقتی یک یا دو گروه الکیل از طریق گوگرد به جای اکسیژن به اتم فسفر متصل هستند. سرعت Ageing افزایش می‌یابد [۱۴].

شکل ۲-۱- مکانیزم عمل آفت کش‌های ارگانو فسفره
ب) تابلوی بالینی مسمومیت با آفت کش‌های ارگانو فسفره:
علائم مسمومیت با ترکیبات ارگانو فسفره ناشی از تجمع استیل کولین در سیناپس‌های عصبی است. تشخیص سریع و انجام اقدمات حمایتی و انتخاب آنتی‌ دوت مناسب می‌تواند کمی دشوار باشد.